2020 ELITA立场声明和意见：肝移植前后乙肝病毒相关感染的管理

一、核心策略：基于病毒抑制的全程管理框架

1. 治疗目标的双重维度

• 短期目标：
  • 术前：HBV DNA 检测不到（＜20 IU/mL），降低移植后复发风险。
  • 术后：终身抑制病毒复制，预防移植物肝炎及肝衰竭。
• 终极目标：
  • HBsAg 清除：发生率约 1%-5%，可显著降低肝癌风险，需长期随访。
• 争议点：
  • 无 HBIG 方案可能导致 HBsAg 持续阳性（发生率约 10%-15%），但病毒学控制良好者预后与 HBsAg 阴性者相似。

2. 药物选择的分层逻辑

• 一线方案：
  • 恩替卡韦（ETV）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）：优先用于合并肾功能不全或骨质疏松患者，耐药率＜0.1%（3 年）。
  • 富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）：适用于妊娠及高病毒载量患者，需监测肾功能及血磷水平。
• 二线方案：
  • 拉米夫定（LAM）+ 阿德福韦酯（ADV）：仅用于无法耐受强效药物的患者，耐药率较高（5 年＞50%）。

二、围术期管理：从术前优化到术后监测的精准干预

1. 术前抗病毒治疗

• 适应证：
  • HBsAg 阳性：无论 HBV DNA 水平，均需启动抗病毒治疗（证据等级 A1）。
  • 抗 - HBc 阳性供体受体：即使 HBsAg 阴性，需预防性使用 ETV/TAF（证据等级 B1）。
• 疗程优化：
  • 紧急移植：术前至少 2 周启动 ETV/TAF，HBV DNA＞2000 IU/mL 者联合 HBIG。
  • 择期移植：术前 6 个月达到 HBV DNA 检测不到，可减少术后 HBIG 用量。

2. 术中预防措施

• HBIG 的个体化应用：
  • 低风险患者：术中单次静脉注射 HBIG 1000-2000 IU，术后无需维持。
  • 高风险患者：
    • HBV DNA＞2000 IU/mL：术中 HBIG 1000 IU + 术后每周 1000 IU×4 周，后续每月监测抗 - HBs 并调整剂量（目标＞100 IU/L）。
    • 合并 HDV/HIV 感染：终身联合 HBIG（每月 1000 IU）+ ETV/TAF。
• 争议点：
  • 无 HBIG 方案的 HBsAg 阳性率较高（约 10%-15%），但病毒学突破率＜2%，长期生存率与联合方案相当。

3. 术后长期管理

• 监测体系：
  • 病毒学指标：
    • HBV DNA：术后每 1-3 个月检测 1 次，稳定后每 6 个月 1 次。
    • HBsAg 定量：持续阳性提示 cccDNA 残留，需警惕肝癌风险。
  • 免疫状态评估：
    • 抗 - HBs 滴度：每 3-6 个月检测 1 次，＜100 IU/L 时需补充 HBIG 或调整免疫抑制剂。
• 再治疗阈值：
  • 病毒学突破：HBV DNA＞2000 IU/mL 且排除依从性问题，需检测耐药突变并调整方案（如换用 TAF + 恩曲他滨）。

三、供体选择：从 HBsAg 阳性到抗 - HBc 阳性的风险分层

1. HBsAg 阳性供体的谨慎使用

• 适应证：
  • 紧急肝移植：如急性肝衰竭（ALF）或肝细胞癌（HCC）进展期，供体 HBV DNA＜2000 IU/mL 时可考虑。
  • 扩大供体池：供体 HBsAg 阳性但肝功能正常（ALT＜2×ULN），受体术后需终身使用 ETV/TAF+HBIG。
• 术后管理：
  • HBV DNA 监测：每 2 周 1 次直至稳定，若＞2000 IU/mL 需联合 HBIG。
  • 肝癌筛查：每 3 个月行腹部超声 + 甲胎蛋白（AFP）检测，因 HBsAg 阳性供体可能增加 HCC 复发风险。

2. 抗 - HBc 阳性供体的标准化处理

• 受体管理：
  • HBsAg 阴性受体：术后立即启动 ETV/TAF，持续至少 12 个月，监测 HBsAg 及 HBV DNA。
  • HBsAg 阳性受体：按常规方案治疗，无需额外干预。
• 特殊情况：
  • 抗 - HBc 阳性 + 抗 - HBs 阳性供体：受体术后可暂不治疗，但需每 6 个月监测 HBV 标志物。

四、特殊人群管理：从孕妇到耐药患者的精准策略

1. 孕妇及儿童管理

• 妊娠患者：
  • 术前：HBV DNA＞2×10⁵ IU/mL 者，妊娠 24-28 周启动 TDF（300 mg/d），产后 42 天可停药或转为 ETV/TAF。
  • 术后：哺乳期可继续使用 TAF，乳汁药物浓度极低（＜0.01%），对婴儿无显著影响。
• 儿童患者：
  • 抗病毒治疗：年龄≥2 岁者首选 TAF（25 mg/d）或 ETV（0.5 mg/d），治疗至 HBsAg 清除。
  • 疫苗接种：术前 HBsAg 阴性儿童需接种乙肝疫苗（3 剂），术后每 6 个月监测抗 - HBs，＜100 IU/L 时加强接种。

2. 耐药患者的挽救治疗

• 常见耐药突变：
  • rtM204V/I：对 LAM、替比夫定（LdT）耐药，需换用 TAF + 恩曲他滨。
  • rtA181T/V：对 ADV、TDF 交叉耐药，需换用 ETV + 利巴韦林。
• 新型药物探索：
  • 衣壳抑制剂（AB-506）：临床试验显示可使 HBV DNA 下降 1.5-2.0 log IU/mL，联合 TAF 可增强病毒抑制。

五、争议热点与技术进展

1. HBIG 的去留之争

• 支持保留者：
  • 证据：联合 HBIG+ETV 可使 HBsAg 清除率提升至 15%-20%，尤其适用于 HBV DNA＞2000 IU/mL 或合并 HDV 感染患者。
  • 成本考量：HBIG 年费用约 1.5 万 - 3 万欧元，需权衡疗效与经济负担。
• 支持去 HBIG 者：
  • 证据：单独使用 ETV/TAF 的 5 年病毒学突破率＜2%，且 HBsAg 阳性者预后与阴性者无显著差异。
  • 可行性：无 HBIG 方案可简化流程，尤其适用于资源有限地区。

2. HBsAg 阳性供体的伦理与实践平衡

• 伦理争议：
  • 知情同意：需明确告知受体及家属供体 HBsAg 阳性的风险，包括终身治疗及肝癌风险增加。
  • 供体分配：优先用于紧急移植或扩大供体池，避免挤占 HBsAg 阴性供体资源。
• 技术进展：
  • 基因编辑技术：CRISPR-Cas9 可在体外清除供肝 cccDNA，未来或可降低 HBsAg 阳性供体风险。

3. 术后免疫抑制剂的优化

• 方案选择：
  • 他克莫司（Tacrolimus）：优先用于 HBV 相关肝移植，可降低 HBV 再激活风险（证据等级 B1）。
  • 西罗莫司（Sirolimus）：适用于肾功能不全患者，但可能增加感染风险，需谨慎使用。
• 监测重点：
  • 药物浓度：他克莫司谷浓度维持在 5-8 ng/mL，避免过度免疫抑制导致 HBV 再激活。

六、证据分级与临床路径

七、总结

1. 诊断层面：通过 HBV DNA 定量、基因分型及耐药检测实现精准评估，避免漏诊误诊。
2. 治疗层面：分层应用 ETV/TAF 及 HBIG，结合供体类型（HBsAg 阳性 / 抗 - HBc 阳性）制定个体化方案。
3. 管理层面：建立覆盖术前优化、术中预防、术后监测及特殊人群处理的全周期流程，结合欧洲 HBV 基因型分布（以 D 型为主）及医疗资源特点，平衡疗效与成本。