2021年欧洲肿瘤内科学会肝细胞癌临床实践指 南更新》解读

一、核心策略：基于 BCLC 分期的精准治疗框架

1. BCLC 分期的动态优化

• 分期标准：仍以巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为核心，结合肿瘤负荷（大小、数目、血管侵犯）、肝功能（Child-Pugh 分级）、体力状态（ECOG PS）及肝外转移进行综合评估。2021 年指南强调需动态监测门静脉高压（HVPG≥10 mmHg）对治疗决策的影响，例如 BCLC B 期患者若合并 HVPG＞12 mmHg，TACE 疗效可能下降，需优先考虑系统治疗。
• 治疗路径调整：
  • BCLC A 期（早期）：手术切除仍是首选，肝移植适应证扩展至 Child-Pugh B 级患者（MELD 评分≤15 分）。
  • BCLC B 期（中期）：TACE 作为标准治疗，SIRT（选择性内放射治疗）适应证从 “TACE 失败后” 调整为 “局限于肝内、肝功能良好且无系统治疗可用” 的患者，以延长无进展生存期。
  • BCLC C 期（晚期）：一线治疗推荐阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案），其 III 期研究 IMbrave150 显示中位总生存期（OS）达 19.2 个月，显著优于索拉非尼（13.4 个月）。

2. 多学科协作（MDT）的全程整合

• 团队构成：由肝病科、外科、介入科、肿瘤内科、放射科及病理科组成，每月至少召开 1 次 MDT 会议，讨论疑难病例（如临界可切除 HCC、免疫治疗耐药）。
• 协作流程：
  • 术前评估：介入科通过肝静脉压力梯度（HVPG）评估门静脉高压，若 HVPG＞12 mmHg，需预防性使用 β 受体阻滞剂降低术后出血风险。
  • 术后管理：感染科制定抗菌药物方案（如术后头孢曲松联合甲硝唑预防感染），营养科提供高蛋白饮食（1.2-1.5 g/kg/d）及维生素补充。

二、治疗分层：从局部到系统的全周期管理

1. 早期 HCC 的根治性治疗

• 手术切除：
  • 适应证：单发肿瘤≤5 cm 或 3 个肿瘤≤3 cm，Child-Pugh A/B 级，无大血管侵犯。
  • 术后辅助治疗：对于高复发风险患者（如微血管侵犯、卫星灶），指南推荐术后使用仑伐替尼或索拉非尼，但证据等级为 B1（基于 II 期研究）。
• 肝移植：
  • 米兰标准：仍为金标准，符合标准者 5 年生存率达 70%。
  • 扩展标准：UCSF 标准（单发肿瘤≤6.5 cm 或 3 个肿瘤≤4.5 cm 且总直径≤8 cm）在部分中心应用，但需严格评估肝功能及肿瘤生物学行为。

2. 中期 HCC 的局部联合系统治疗

• TACE 联合治疗：
  • TACE + 靶向治疗：仑伐替尼联合 TACE 可使客观缓解率（ORR）提升至 45%，中位 OS 达 20.1 个月。
  • TACE + 免疫治疗：基于 CHANCE 系列研究，TACE 联合 PD-1 抑制剂（如信迪利单抗）可改善肿瘤微环境，ORR 达 38%，显著优于单纯 TACE。
• SIRT 的精准应用：
  • 适应证：BCLC B 期、Child-Pugh A/B 级、肿瘤负荷＞50% 肝体积或 TACE 禁忌者。
  • 疗效：与 TACE 相比，SIRT 的疾病进展时间更长（16.9 个月 vs 11.7 个月），且肝功能损伤更小。

3. 晚期 HCC 的系统治疗迭代

• 一线治疗：
  • T+A 方案：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为首选，ORR 达 27%，中位 OS 19.2 个月，且安全性可控（3/4 级 AE 发生率 41%）。
  • 仑伐替尼：作为替代方案，适用于 Child-Pugh B 级或合并门静脉癌栓患者，ORR 24%，中位 OS 13.6 个月。
• 二线治疗：
  • 卡博替尼：针对索拉非尼 / 仑伐替尼耐药患者，中位 OS 10.2 个月，疾病控制率 64%。
  • Ramucirumab：仅推荐用于 AFP≥400 μg/L 的患者，中位 OS 8.1 个月。
• 双免疫治疗探索：
  • CheckMate 9DW 研究：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在 2025 年获批一线治疗，中位 OS 23.7 个月，但 2021 年指南仅提及该研究设计，未纳入推荐。

三、争议与技术进展

1. 免疫治疗的应用边界

• 单药治疗的局限性：纳武利尤单抗（CheckMate 459）和帕博利珠单抗（KEYNOTE-240）单药未达到 III 期研究终点，指南删除其作为二线治疗的推荐。
• 联合治疗的突破：T+A 方案的成功推动免疫联合抗血管生成成为晚期 HCC 的标准模式，但 20% 患者存在原发性耐药，需探索生物标志物（如 PD-L1 表达、TMB）以优化人群选择。

2. 新型生物标志物的临床价值

• GALAD 评分：整合性别、AFP、AFP-L3、DCP 及 LDH，预测 HCC 的灵敏度达 92%，特异性 89%，尤其适用于 NASH 相关 HCC。
• ctDNA 动态监测：可实时评估治疗应答，ctDNA 水平下降＞50% 者中位 OS 显著延长（18.3 个月 vs 9.7 个月）。

3. 人工智能辅助决策

• 治疗推荐模型：基于 BCLC 分期、肝功能及分子标志物的机器学习模型，可将治疗方案选择准确率提升至 85%，已在欧洲部分中心试点。
• 影像组学分析：通过 CT/MRI 影像特征预测 TACE 疗效，模型 AUC 达 0.82，可指导治疗方案调整。

四、证据分级与临床路径

五、总结

1. 早期阶段：强化手术切除与肝移植的精准选择，探索术后辅助治疗新策略。
2. 中期阶段：TACE 联合靶向 / 免疫治疗成为主流，SIRT 的适应证优化进一步扩大局部治疗边界。
3. 晚期阶段：T+A 方案确立一线地位，二线药物的多样化选择推动全程管理理念。