2021 比利时专家共识声明：急性肝卟啉症

一、核心策略：基于分子机制的精准管理框架

1. 疾病定义与流行病学

2. 全程管理目标

• 急性期：快速控制神经内脏危象（腹痛、神经病变、精神症状），预防呼吸衰竭、低钠血症等并发症。
• 缓解期：通过生活方式干预（如避免诱因）及药物预防（如血红素或吉伏昔单抗）减少复发，改善长期预后。
• 终末期：对药物难治性患者考虑肝移植，术后需终身免疫抑制及抗病毒治疗（如 HBsAg 阳性供体）。

二、诊断体系：从生化检测到基因分型的三级评估

1. 临床表现与鉴别诊断

• 典型症状：急性发作时表现为急性神经内脏危象，包括剧烈腹痛（85%）、恶心呕吐（70%）、便秘（60%）、心动过速（50%）及精神症状（如焦虑、抑郁）。
• 鉴别重点：需排除急腹症（如胰腺炎、肠梗阻）、神经系统疾病（如格林 - 巴利综合征）及药物诱发的类似症状（如抗结核药物肝损伤）。

2. 实验室诊断流程

• 一线检测：
  • 尿卟啉前体定量：发作期尿 δ- 氨基乙酰丙酸（ALA）和卟胆原（PBG）显著升高（＞3×ULN），缓解期可能正常。
  • 血浆荧光发射光谱：HCP 和 VP 患者在 626nm 处有特征性荧光峰，可鉴别亚型。
• 二线检测：
  • 基因测序：明确致病突变（如 AIP 的 HMBS 基因、VP 的 PPOX 基因），家族成员需进行携带者筛查。
  • 肝活检：仅用于鉴别合并症（如非酒精性脂肪性肝炎）或评估铁过载。

3. 新型生物标志物探索

• 血清 ALAS1 活性：预测吉伏昔单抗疗效，基线 ALAS1 水平高者应答更显著。
• 尿卟啉异构体比例：HCP 患者粪卟啉 Ⅲ/Ⅰ 比值＞80%，VP 患者原卟啉显著升高。

三、治疗分层：从支持治疗到基因靶向的阶梯式干预

1. 急性期治疗

• 基础支持：
  • 高碳水化合物疗法：静脉输注葡萄糖（300-500g/d），抑制 ALAS1 活性，降低卟啉前体生成。
  • 电解质管理：纠正低钠血症（血钠＜130mmol/L 时输注 3% 氯化钠），预防脑水肿。
• 特异性治疗：
  • 血红素制剂：
    • 血红素精氨酸（Normosang）：欧洲首选，剂量 3-4mg/kg/d，静脉输注 4 天，可使尿 PBG 在 72 小时内下降 50%。
    • 高铁血红素（Panhematin）：美国常用，需警惕血栓风险（发生率约 5%）。
  • 吉伏昔单抗（Givosiran）：皮下注射 2.5mg/kg/ 月，III 期研究显示发作次数减少 74%，适用于频繁复发患者（＞4 次 / 年）。

2. 症状管理

• 疼痛控制：
  • 一线药物：吗啡或芬太尼（静脉或 PCA 泵），避免哌替啶（可能诱发癫痫）。
  • 辅助用药：加巴喷丁（300mg tid）或普瑞巴林（75mg bid）用于神经病理性疼痛。
• 精神症状：
  • 非典型抗精神病药：奥氮平（5-10mg/d）或喹硫平（25-50mg bid），避免苯二氮䓬类药物（可能加重意识障碍）。

3. 长期预防策略

• 诱因规避：
  • 药物管理：通过公共数据库（www.drugs-porphyria.org）筛查禁忌药物（如巴比妥类、磺胺类）。
  • 激素调节：月经相关性发作患者可使用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物（如亮丙瑞林），联合雌二醇皮肤贴剂预防骨质疏松。
• 预防性治疗：
  • 血红素维持治疗：每 2-4 周静脉输注血红素 3-4mg/kg，适用于年发作＞4 次患者，需监测铁蛋白（目标＜1000ng/mL）。
  • 吉伏昔单抗长期应用：持续治疗 2 年以上可使 70% 患者无发作，需定期监测肾功能（估算肾小球滤过率＞60mL/min）。

四、争议热点与技术进展

1. 血红素的长期安全性

• 支持观点：
  预防性输注血红素可显著降低住院率及病死率，且铁过载可通过治疗性放血纠正（铁蛋白＞1000ng/mL 时）。
• 反对观点：
  长期使用可能导致肝纤维化（发生率约 15%）及血栓事件，需权衡获益与风险。

2. 基因治疗的应用前景

• RNAi 疗法：
  吉伏昔单抗通过沉默 ALAS1 基因减少卟啉前体生成，已成为 AHP 治疗的里程碑，但长期肝毒性（如 ALT 升高）需进一步观察。
• 基因增补技术：
  腺相关病毒（AAV）递送 HMBS 基因的临床试验显示安全性良好，但疗效尚未超越 RNAi 疗法。

3. 肝移植的适应证争议

• 支持观点：
  对药物难治性患者，肝移植可治愈 AIP（供体需排除致病突变），5 年生存率达 70%。
• 反对观点：
  手术风险高（围手术期病死率 10%-15%），且需终身免疫抑制，仅推荐用于终末期患者。

五、多学科协作与区域化管理

1. MDT 团队构成

• 核心成员：肝病科、遗传科、麻醉科、疼痛科及药剂科，每月召开病例讨论会。
• 关键职责：
  • 术前评估：麻醉科需制定无诱发药物的麻醉方案（如丙泊酚、瑞芬太尼），术前预防性输注血红素 3-4mg/kg。
  • 术后管理：感染科监测免疫抑制剂相关感染，营养科提供高蛋白饮食（1.2-1.5g/kg/d）。

2. 区域化诊疗网络

• 患者登记系统：
  比利时建立全国 AHP 患者数据库，记录基因型、治疗反应及并发症，指导个体化管理。
• 远程监测平台：
  通过移动应用（如 Porphyria Monitor）实时跟踪症状及卟啉前体水平，早期预警复发。

六、证据分级与临床路径

七、总结

1. 诊断层面：通过尿卟啉前体定量及基因测序实现快速分型，避免漏诊误诊。
2. 治疗层面：分层应用血红素、吉伏昔单抗及对症治疗，结合诱因规避降低复发风险。
3. 管理层面：建立区域化诊疗网络，整合 MDT 资源实现从急性期到缓解期的全周期管理。