《中国药物性肝损伤诊治指南(2023 年版)》的更新要点主要包括以下方面:
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定义:2023 版指南明确界定了中药材、中成药、辅料、污染物及杂质等所致肝损伤,扩大了致肝损伤成分范围。
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证据分级推荐系统:采用 2011 年版英国牛津大学循证医学中心证据分级及推荐标准,证据级别分 5 级,推荐级别为 A、B、C、D 四类。
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流行病学:整合各国数据,指出 DILI 正成为全球急性肝衰竭的主要病因,我国普通人群年发生率约 23.80/10 万,住院患者中发生率更高,急性肝损伤患者中急性 DILI 占 20%。
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风险因素:分为药物相关和宿主相关因素。药物相关因素包括药物本身潜在肝毒性及联合用药相互作用;宿主相关因素包括大量饮酒、年龄、性别等非遗传因素,以及涉及药物代谢酶、转运蛋白和人类白细胞抗原系统等的基因多态性(仍需验证)。
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临床分型:在 2015 版固有型和特异质型基础上新增间接型 DILI,由药物改变肝脏疾病或免疫状态间接导致,潜伏期数月,常见于抗肿瘤药等。
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诊断:
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生物化学诊断标准:采用国际严重不良反应协会标准,如 ALT≥5×ULN 或 ALP≥2×ULN(伴 GGT 升高且排除骨病致 ALP 升高)或 ALT≥3×ULN 同时 TBil≥2×ULN 为急性 DILI 生物化学标准。
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因果关系评估:推荐在多种复杂场景结合专家意见评估,介绍了 RECAM(在 RUCAM 基础上新增负分终止警告等)和 SEOP(流程复杂,临床不常用),RECAM 对极端 DILI 灵敏度和可靠性更高。
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严重程度分级:参考国际标准分为轻度、中度、重度及致命 4 级,简化且更新了 TBil 分级标准。
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DILI 组织病理学及肝活检:新增肝纤维化、肝硬化大类及多种小类,补充全面且描述病变特征及典型药物;扩大肝活检适应证,包括器官移植患者肝损伤。
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定义再激发:引入国际标准,ALT>3×ULN 是再激发阳性有力证据,但不建议主动再激发,应避免暴露可疑药物。还细化了病史采集内容,推荐采集可疑药物起止时间等详细信息,诊断标准格式在 RUCAM 基础上结合专家意见诊断。
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慢性和特殊表型 DILI:提出高龄等风险因素,构建 BNR - 6 模型;扩大慢性 DILI 定义,包括急性慢性化及特殊临床表型,推荐肝脏瞬时弹性成像等无创技术评估肝纤维化进展;将伴自身免疫特征的 DILI 更倾向称为药物诱导的自身免疫样肝炎(DI - ALH),推荐肝活检与长期随访,还介绍了吡咯里西啶类生物碱诱导的肝窦阻塞综合征相关诊断标准和治疗策略。
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慢性肝病基础上的 DILI:推荐基础肝病患者用药前充分检查肝功能,治疗期间严密监测。
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药物导致肝炎病毒再激活:总结常见药物并分类,推荐使用相关风险药物治疗前筛查乙肝病毒标志物,对高、中风险药物使用者预防性抗病毒治疗。
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致 DILI 药物:
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草药导致肝损伤(HILI):提出产品质量等多方面风险因素,推荐详细采集中草药应用史,必要时结合专家意见评估因果关系。
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抗结核药物:推荐治疗前完善相关检查,每月监测肝脏生物化学指标,异常后增加频率。
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抗肿瘤药物:提出鉴别诊断要点,推荐治疗前完善检查,制定 ICIs 治疗期间流程。
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临床试验中发生 DILI 的信号和评价:提出除海氏法则外,关注肝酶升高幅度,推荐采用 RUCAM 结合专家意见评估,参考 FDA 停药原则,随访至肝损伤恢复或其他临床结局。
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治疗目标:调整为促进肝损伤恢复、防止重症化或慢性化、减少对原发疾病治疗影响;针对病因及时停药,明确各类治疗药物适应证及分类,糖皮质激素用于特定 DILI,纳入更多中成药,推荐人工肝治疗肝衰竭,肝移植仍是最有效手段。
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随访:推荐对所有急性 DILI 患者随访至肝损伤恢复正常或达到相应临床结局。