2024 ERS指南：肺泡蛋白沉积症的诊断和管理

一、诊断：精准分层与多维度评估

（一）核心诊断流程

1. 临床表现与初步筛查
   • 症状特征：PAP 患者常以进行性劳力性呼吸困难（85%）、咳嗽（60%）为主要表现，部分伴咳痰、体重下降或发热。
   • 影像学筛查：胸部高分辨率 CT（HRCT）是关键手段，典型表现为双肺弥漫性磨玻璃影、小叶间隔增厚及 “铺路石样” 改变（敏感性 92%），但需与肺水肿、肺腺癌等鉴别。
2. 支气管肺泡灌洗（BAL）
   • 金标准地位：BAL 液呈乳白色或浑浊，PAS 染色阳性率 > 90%，细胞学可见泡沫状巨噬细胞及脂蛋白样物质，诊断准确率达 90.7%。
   • 操作要点：灌洗量建议每次 50-100ml，总液量 300-500ml，重点关注右下叶后基底段以提高阳性率。
3. 血清学与分子检测
   • GM-CSF 抗体检测：血清抗 GM-CSF 抗体升高对自身免疫性 PAP（aPAP）诊断特异性 > 95%，敏感性 89.9%，推荐作为疑似患者的一线检测。
   • 其他标志物：血清乳酸脱氢酶（LDH）升高（与病变程度正相关）、表面活性蛋白 A/D（SP-A/D）水平异常可辅助诊断。
4. 病理活检与基因检测
   • 肺活检指征：仅在 BAL、血清学及基因检测仍无法确诊时进行，病理表现为肺泡内 PAS 阳性物质沉积，间质无纤维化。
   • 基因检测：用于遗传性 PAP（如 CSF2RB 基因突变）的鉴别，尤其适用于儿童或家族史阳性患者。

（二）疾病分型与鉴别诊断

1. 病因分型
   • aPAP：占成人 PAP 的 85%，与抗 GM-CSF 抗体相关，需排除其他病因后确诊。
   • 继发性 PAP：常见于血液系统肿瘤、粉尘暴露（如矽肺）或药物（如胺碘酮），需结合病史及基础疾病诊断。
   • 遗传性 PAP：罕见，多为婴幼儿发病，需基因检测明确。
2. 鉴别诊断
   • 感染性疾病：如耶氏肺孢子菌肺炎（PJP），通过 BAL 液 PCR 或六胺银染色鉴别。
   • 间质性肺病：如特发性肺纤维化，HRCT 表现为蜂窝肺而非铺路石样改变。

二、治疗：分层干预与个体化方案

（一）一线治疗：全肺灌洗（WLL）

1. 适应证
   • 绝对指征：静息 PaO₂≤65mmHg、肺泡 - 动脉氧分压差≥40mmHg、分流率≥10%、运动时严重低氧或影像学快速进展。
   • 相对指征：症状明显但无法耐受单肺通气者，可在体外膜肺氧合（ECMO）支持下进行。
2. 操作与疗效
   • 技术要点：全麻下分次灌洗双肺，单次灌洗量可达 10-20L，术后氧合改善率 > 90%，症状缓解中位时间 12-18 个月。
   • 并发症：感染（3%-5%）、气胸（1%-2%），需术后监测体温及胸片。

（二）二线治疗：GM-CSF 替代疗法

1. 适用人群
   • aPAP 患者：尤其是 WLL 后复发或不耐受者，皮下注射或雾化吸入 GM-CSF 可改善症状并减少 WLL 频率。
   • 剂量与疗程：
     • 皮下注射：3-20μg/kg/d，疗程 12-48 周，连续给药优于间歇方案。
     • 雾化吸入：300μg/d 或 150μg bid，病情稳定后可减量至隔周治疗，疗程 6 个月。
2. 疗效评估
   • 主要指标：6 个月内 PaO₂改善≥10mmHg、DLCO 增加≥15% 视为有效。
   • 局限性：约 30% 患者对 GM-CSF 无反应，需转为其他治疗。

（三）三线治疗：免疫调节与生物制剂

1. 利妥昔单抗
   • 适应证：aPAP 患者经 WLL 和 GM-CSF 治疗后仍需氧疗或频繁复发者，推荐剂量 375mg/m²，每 2 周 1 次，共 4 次。
   • 机制：清除 B 细胞以减少抗 GM-CSF 抗体分泌，60%-70% 患者在 3-6 个月内症状改善。
2. 血浆置换
   • 适应证：难治性 aPAP（如 1 年内≥2 次 WLL 仍无效），可快速降低循环抗 GM-CSF 抗体水平，需联合 GM-CSF 治疗以维持疗效。

（四）终末期治疗：肺移植

1. 适应证：符合国际心肺移植学会（ISHLT）标准的终末期 PAP，预计 5 年生存率约 60%。
2. 注意事项：移植后 aPAP 复发率约 10%，需长期监测抗 GM-CSF 抗体水平。

三、长期管理：疗效监测与并发症防控

（一）疗效评估

1. 临床指标：每 3-6 个月评估呼吸困难分级（mMRC 量表）、6 分钟步行距离（6MWD）及生活质量（圣乔治呼吸问卷）。
2. 影像学与功能检查：每年行 HRCT 和肺功能（FVC、DLCO）评估，WLL 后 3 个月复查以确认疗效。
3. 生物标志物：血清 KL-6、SP-D 水平下降提示病情缓解，持续升高需警惕复发或纤维化。

（二）并发症管理

1. 感染预防
   • 疫苗接种：每年接种流感疫苗，65 岁以上或合并基础疾病者接种肺炎球菌疫苗。
   • 机会性感染：PJP 高危患者（如免疫抑制治疗后）需预防性使用复方磺胺甲噁唑。
2. 肺纤维化监测：HRCT 出现网格影或蜂窝肺时，需评估是否进展为纤维化性 PAP，可考虑抗纤维化药物（如吡非尼酮）试验性治疗。

（三）特殊人群管理

1. 儿童患者
   • 诊断简化：支气管镜下 BAL 液 D-PAS 染色阳性即可确诊，无需肺活检。
   • 治疗选择：优先 GM-CSF 雾化吸入，WLL 仅用于严重低氧或药物无效者。
2. 孕妇患者
   • 治疗原则：妊娠早期避免 WLL，可短期使用 GM-CSF 雾化；妊娠中晚期病情恶化者，可在严密监护下进行 WLL。

四、争议与未来方向

1. 诊断流程标准化：目前 GM-CSF 抗体检测尚未普及，需推动基层医院开展相关检测。
2. 治疗优化：
   • 联合疗法：WLL 联合 GM-CSF 是否优于单药治疗仍需 RCT 验证。
   • 新型生物制剂：抗 IL-13 或抗 IL-5 单抗在非 2 型炎症 PAP 中的作用待探索。
3. 疗效评估统一标准：需建立全球 PAP 数据库，制定统一的疗效评估阈值（如 PaO₂改善≥15mmHg）。

五、指南实践建议

1. 基层转诊：疑似 PAP 患者应尽早转诊至有经验的中心，完善 BAL 和 GM-CSF 抗体检测。
2. 多学科协作：呼吸科、胸外科、病理科及影像科联合制定治疗方案，尤其对于复杂病例。
3. 患者教育：通过书面指南或 APP 推送，指导患者自我监测症状、正确使用吸入装置及及时就医指征。

总结