一、引言
2022 年美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）发布了胎儿染色体异常无创产前筛查（NIPS）实践指南，旨在为临床医生和实验室人员提供基于最新证据的指导，优化 NIPS 的应用，提高胎儿染色体异常的检测与诊断水平。
二、指南主要内容及解读
（一）NIPS 的适用人群
目标人群：适用于所有期望获得胎儿染色体非整倍体风险信息的孕妇，无论其年龄或背景风险如何。这一广泛适用范围的确定，基于 NIPS 在不同风险人群中均能提供有价值信息的特点。传统观念常将高龄孕妇作为重点筛查对象，但指南强调所有孕妇都有权利通过 NIPS 了解胎儿染色体状况。
特殊人群：对于双胎或多胎妊娠孕妇，NIPS 同样适用，但需注意其检测效能可能因胎盘嵌合、胎儿 - 胎儿输血综合征等因素受到影响。对于曾有过染色体异常胎儿妊娠史或家族中有染色体异常相关疾病的孕妇，NIPS 可作为初步筛查手段，为后续诊断提供参考。
（二）NIPS 的检测原理与技术要点
检测原理：NIPS 基于孕妇外周血中游离胎儿 DNA（cffDNA）的检测。在孕妇怀孕期间，胎盘滋养层细胞会持续释放 cffDNA 到母体血液循环中，通过高通量测序技术对这些 cffDNA 进行测序，并与人类基因组参考序列比对，分析特定染色体区域的 DNA 含量，从而判断胎儿是否存在染色体非整倍体异常，如 21 - 三体（唐氏综合征）、18 - 三体（爱德华兹综合征）和 13 - 三体（帕陶综合征）。
技术要点
样本采集：通常在孕 10 周及以后采集孕妇外周血 5 - 10ml，使用含有游离 DNA 稳定剂的采血管，以确保 cffDNA 的稳定性。采集过程应严格遵循无菌操作原则，避免样本污染。
测序与分析：采用二代测序（NGS）技术对样本进行大规模平行测序，测序深度和覆盖度需达到一定标准，以保证检测的准确性。数据分析阶段，运用生物信息学算法对测序数据进行处理，通过计算染色体特定区域的测序 reads 数，评估胎儿染色体非整倍体风险。不同的测序平台和分析算法可能会对结果产生一定影响，因此实验室需对技术进行严格验证和质量控制。
（三）NIPS 的性能特点
高灵敏度与特异性：对于常见的胎儿染色体非整倍体疾病，如 21 - 三体、18 - 三体和 13 - 三体，NIPS 具有较高的灵敏度和特异性。研究表明，其对 21 - 三体的检测灵敏度可达 99% 以上，特异性超过 99%；对 18 - 三体和 13 - 三体的检测性能也较为理想。这使得 NIPS 在胎儿染色体非整倍体筛查方面具有较高的可靠性，能够有效识别出大部分患病胎儿。
局限性
检测范围有限：NIPS 主要针对常见的染色体非整倍体异常进行筛查，对于染色体微缺失微重复综合征、低水平嵌合体以及其他罕见的染色体结构异常检测能力有限。例如，一些微小的染色体片段缺失或重复，可能因 cffDNA 含量低或检测技术限制而无法准确检测。
假阳性与假阴性结果：尽管 NIPS 的灵敏度和特异性较高，但仍存在一定比例的假阳性和假阴性结果。假阳性可能由多种因素导致，如孕妇自身染色体异常、胎盘嵌合、双胎消失综合征等；假阴性可能与 cffDNA 含量过低、胎儿染色体异常的特殊类型等有关。因此，不能仅凭 NIPS 结果确诊胎儿染色体疾病，需进一步进行诊断性检测。
（四）NIPS 结果的解读与后续处理
阳性结果：当 NIPS 提示高风险时，应及时为孕妇提供遗传咨询，并建议进行侵入性产前诊断，如羊水穿刺、绒毛取样或脐血穿刺，以获取胎儿细胞进行染色体核型分析或染色体微阵列分析（CMA），明确胎儿是否真正存在染色体异常。遗传咨询过程中，医生需向孕妇详细解释 NIPS 结果的意义、侵入性诊断的风险与益处，帮助孕妇做出知情决策。
阴性结果：NIPS 低风险结果可降低胎儿患常见染色体非整倍体疾病的可能性，但不能完全排除胎儿染色体异常的风险。对于仍有疑虑或存在其他高危因素的孕妇，如超声检查发现胎儿结构异常，可能需要进一步评估或进行其他相关检测。同时，医生应告知孕妇 NIPS 的局限性，使其对结果有客观的认识。
（五）实验室质量控制与认证
质量控制：实验室应建立全面的质量控制体系，涵盖样本采集、运输、处理、测序、数据分析以及报告等各个环节。例如，定期对测序仪器进行校准和维护，确保测序数据的准确性；对数据分析软件进行验证和更新，提高变异检测的可靠性；设置严格的内部质量控制指标，如 cffDNA 浓度、测序深度、染色体非整倍体检测的假阳性率和假阴性率等，并定期进行评估和监控。
认证与认可：实验室应通过相关机构的认证与认可，如美国病理学家协会（CAP）认证、临床实验室改进修正案（CLIA）认可等，以证明其具备开展 NIPS 的能力和资质。这些认证和认可过程通常包括对实验室设施、人员资质、质量管理体系等方面的严格评估，有助于保障 NIPS 检测的质量和可靠性。
三、指南对临床实践的指导意义
优化筛查策略：该指南为临床医生提供了全面且科学的 NIPS 应用指导，有助于优化胎儿染色体异常的筛查策略。临床医生可根据指南建议，更准确地向孕妇介绍 NIPS 的适用范围、性能特点、结果解读及后续处理等信息，帮助孕妇做出适合自己的筛查决策。
提高诊断准确性：强调了 NIPS 结果与后续诊断性检测相结合的重要性，有助于避免因过度依赖 NIPS 结果而导致的误诊或漏诊。通过规范实验室质量控制和认证要求，进一步保障了 NIPS 检测的准确性和可靠性，从而提高胎儿染色体异常的整体诊断水平。
促进遗传咨询规范化：指南对 NIPS 结果解读和遗传咨询环节的详细阐述，有助于促进遗传咨询的规范化。遗传咨询师和临床医生能够依据指南，为孕妇提供更专业、全面的遗传咨询服务，帮助孕妇理解检测结果的意义和可能的影响，减轻其心理负担，做出理性的决策。