2025 DPWG（荷兰药物基因组学工作组）指南：TPMT‑NUDT15 与硫嘌呤类药物基因‑药物相互作用
文件来源：DPWG 2025 更新版，ClinPGx 收录；覆盖硫唑嘌呤 (AZA)、6‑巯嘌呤 (6‑MP)、硫鸟嘌呤 (6‑TG)；适用疾病：ALL 维持治疗、炎症性肠病、自身免疫病、移植免疫抑制；核心：TPMT、NUDT15 独立、叠加毒性风险，区分正常代谢 NM、中间代谢 IM、慢代谢 PM；白血病与非血液疾病剂量策略差异；双基因复合 IM 处置；亚裔人群 NUDT15 高突变频率重点提示。 DPWG 证据分级：强推荐、条件推荐；重点警示：基因指导仅决定起始剂量，后续必须结合血常规、临床耐受、代谢产物监测再滴定，不可完全依赖基因型固定剂量Utrecht Un...。
一、代谢表型定义
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NM（正常代谢）：TPMT/NUDT15 均为野生型，酶活性正常，骨髓抑制风险普通。
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IM（中间代谢，杂合功能缺失）：1 个功能缺失等位基因，酶活性下降，标准剂量下骨髓抑制风险显著升高。
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PM（慢代谢，纯合 / 复合杂合双缺失）：两个等位基因功能丧失，酶几乎无活性，常规剂量可发生严重、致命骨髓抑制。
NUDT15 功能变异在东亚人群高频；TPMT 变异在欧美人群多见；两基因代谢通路互不重叠，缺陷存在毒性叠加效应PMC。
二、单基因变异起始剂量推荐（DPWG 2025）
硫唑嘌呤 AZA / 6‑巯嘌呤 6‑MP
表格
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表型 |
起始剂量建议 |
备注 |
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NM（TPMT‑NM，NUDT15‑NM） |
标准全剂量 |
常规给药，监测血常规 |
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单基因 IM（TPMT‑IM 或 NUDT15‑IM） |
标准剂量 50% |
ALL 白血病：可考虑先用全剂量，出现毒性再下调；非恶性疾病优先 50% 起始 |
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单基因 PM（TPMT‑PM 或 NUDT15‑PM） |
优先换用非硫嘌呤方案；如必须使用：标准剂量 10% |
TPMT‑PM 可低至 6‑7%；NUDT15‑PM 剂量证据确定性更低，严密监测 |
硫鸟嘌呤 6‑TG
表格
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表型 |
起始剂量建议 |
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TPMT‑IM |
标准剂量 75% |
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NUDT15‑IM |
标准剂量 50% |
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TPMT‑PM |
标准剂量 6‑7%，优先替代方案 |
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NUDT15‑PM |
标准剂量 10%，优先替代方案 |
三、复合基因型（TPMT‑IM + NUDT15‑IM，双中间代谢）【本版重点更新】
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机制：两条解毒通路同时受损，毒性呈叠加效应，比单 IM 耐受更差，ALL 维持治疗中尤为突出PMC。
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DPWG 建议：起始标准剂量 20‑30%；不使用单 IM 的 50% 剂量。
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临床操作：极低起始剂量，每周监测血常规；耐受良好后谨慎逐步向上滴定，避免治疗不足。
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若任一基因为 PM，无论另一基因状态，优先选择替代药物，尽量避免硫嘌呤。
四、疾病场景差异化策略（DPWG 明确区分恶性 vs 非恶性）
1）恶性疾病（主要 ALL 维持化疗）
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IM 患者：允许两种策略：①直接 50% 起始；②全剂量启动，密切监测，出现骨髓抑制再降量。
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PM：尽量避免硫嘌呤；临床必须使用时，用 10% 及以下极低起始，严密造血监测。
白血病细胞本身对硫嘌呤敏感，过度减量会影响抗肿瘤疗效，不能一味追求安全而剂量过低。
2）非恶性疾病（IBD、自身免疫病、移植）
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IM：优先直接减半起始，不建议全剂量冒险。
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PM：强烈优先选择其他类别免疫抑制剂，尽量不使用硫嘌呤。
五、检测时机、标本、等位基因
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推荐用药前预先检测；不推荐用药后发生严重骨髓抑制才回溯检测。
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生殖系胚系基因检测（外周血），不是肿瘤体细胞。
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TPMT 重点检测：*2，*3A，*3B，*3C；
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NUDT15 重点检测：rs116855232（R139C，东亚高频）；同时纳入其他功能缺失变异。
注意：基因检测无法覆盖全部罕见变异；即使基因型为 NM，仍然可以发生硫嘌呤相关骨髓抑制，必须血常规监测，不能完全依赖基因检测American S...。
六、用药后监测要点（DPWG 强制配套）
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基因只指导起始剂量；后续剂量依据：血常规（中性粒细胞、血小板）、临床耐受、疾病治疗目标个体化上调 / 下调。
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ALL 维持：每周‑每两周血常规；IBD 初始阶段每 1‑2 周血常规。
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可联合代谢物监测：6‑TGN、MMPN，辅助疗效与毒性判断，不替代基因型。
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合并用药提示：美沙拉嗪、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶可抑制 TPMT 活性，即使 TPMT‑NM 也增加毒性风险，联合时加强监测小荷AI医...。
七、DPWG 2025 核心更新要点
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正式纳入TPMT‑IM+NUDT15‑IM 复合中间代谢型，明确需要较单 IM 进一步减量至 20‑30% 标准剂量，承认毒性叠加。
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区分恶性（ALL）与非恶性疾病不同给药策略，白血病 IM 可 “全剂量启动再降量”，非恶性疾病不建议。
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明确 NUDT15‑PM 剂量证据的不确定性，优先替代治疗。
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硫鸟嘌呤（6‑TG）独立剂量表，与 AZA/6‑MP 不共用一套减量。
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强调：基因检测不能排除全部毒性风险；NM 表型依然可出现骨髓抑制，血常规监测不可省略。
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提示亚裔人群 NUDT15 变异高发，亚裔患者必须同时检测 TPMT+NUDT15，不可仅测 TPMT。
八、DPWG 与 CPIC 关键差异
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DPWG 对 ALL‑IM 允许 “全剂量启动，毒性后减量” 的选项；CPIC 更倾向直接降剂量起始。
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DPWG 对双 IM 给出更保守的 20‑30% 起始区间。
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DPWG 专门给出硫鸟嘌呤独立剂量推荐。
口袋速记
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TPMT+NUDT15 同时检测；东亚重点关注 NUDT15‑R139C。
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单 IM：AZA/6‑MP 起始 50%；ALL 可全剂量启动再调；IBD 直接减半。
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TPMT‑IM + NUDT15‑IM（双中间代谢）：仅给标准剂量20‑30%。
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PM 尽量换别的药；迫不得已用 10% 及以下极低起始。
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基因型只定起始剂量；后续必须看血常规滴定，不能一测定终身剂量。
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合用 5‑ASA 类药物，即使野生型也要警惕骨髓毒性。