2025 NASPGHAN 立场意见书：儿童炎症性肠病的治疗药物监测（TDM）

文件全称：North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Position Paper: Therapeutic Drug Monitoring in Pediatric Inflammatory Bowel Disease，2025‑07 发表于《Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition》。 核心变革：将主动（proactive）TDM 提升为儿科 IBD 生物制剂标准照护，不再只做出现疗效丢失后的被动（reactive）监测；儿童药代动力学变异大（低体重、炎症负荷、低白蛋白加速药物清除），体重给药不能保证理想谷浓度；强调 TDM 必须联合粪便钙卫蛋白、内镜、临床症状综合判断，不能单靠药物浓度决策。

总体原则

1. 两种 TDM 模式
   • 主动 TDM（Proactive）：推荐作为标准：诱导期就计划采血，提前识别暴露不足，预防原发性无应答与抗药抗体（ADA）产生；尤其＜10 岁、低体重、重度炎症、低白蛋白患儿优先主动监测PMC。
   • 被动 TDM（Reactive）：临床出现疗效下降、复发时检测。
2. 采样时机：谷浓度（下一次给药前即刻采血）；同时检测药物谷浓度 + 抗药抗体 ADA。
3. 关键协变量：儿童中低白蛋白、高炎症、低体重、年轻年龄显著加快单抗清除，更容易出现谷浓度不足，需要更频繁监测PMC。
4. TDM 不能孤立解读：必须结合症状、钙卫蛋白、CRP、内镜；浓度正常也可存在药效学耐药，浓度偏低也不一定代表需要加量。

抗‑TNF 药物靶值（儿童专用）

英夫利昔单抗 IFX（静脉）

1. 诱导期（第 4 剂前，约第 10‑14 周）：谷浓度目标≥7‑10 μg/mL，该水平与黏膜愈合、持续缓解强相关；肛周瘘管需要更高暴露，建议≥12‑15 μg/mL。
2. 维持期：目标5‑10 μg/mL；瘘管病变维持靶值更高。
3. ADA 阳性：高滴度 ADA 优先更换药物；低滴度可评估联合免疫调节剂、剂量强化。

阿达木单抗 ADM（皮下）

1. 维持期谷浓度目标≥7‑12 μg/mL；肛周瘘管需要更高靶值。
2. 诱导后期即建议主动监测；儿童＜40 kg 更易暴露不足。

联合硫嘌呤：可降低 ADA 产生风险，但需要权衡骨髓抑制、肝脾 T 细胞淋巴瘤风险，不推荐无条件全部联用。

其他生物制剂（乌司奴、维得利珠）

1. 乌司奴单抗 Ustekinumab：儿科数据少于抗‑TNF；＜40 kg 儿童即使按体重给药，谷浓度仍易偏低；支持主动监测，但尚无统一强制阈值，参考药代动力学研究的谷浓度参考值做个体化调整PMC。
2. 维得利珠 Vedolizumab：儿童 TDM 证据有限；可用于被动场景（疗效丢失），暂不列为常规主动 TDM。
3. 新型生物制剂（如度普利尤单抗）：儿童 TDM 证据不足，暂不常规开展。

硫嘌呤类（AZA / 6‑MP）治疗药物监测

1. 起始前优先 TPMT 基因分型；TPMT 缺陷者显著骨髓抑制风险。
2. 代谢物监测：6‑TGN（治疗靶值 230‑450 pmol/8×10⁸RBC），6‑MMP；
   • 6‑TGN 不足：剂量可上调；
   • 6‑MMP 显著升高而 6‑TGN 低：优先加用别嘌醇，不盲目增加硫嘌呤剂量，避免肝毒性。
3. 代谢物监测不能替代血常规、肝功能定期化验。

检测策略与流程

1）抗‑TNF 诱导阶段（强烈推荐主动 TDM）

• 英夫利昔单抗：第 4 剂给药前采血（诱导结束时），评估诱导暴露；谷浓度不达标，提前剂量强化，降低后续失败、ADA 风险。
• 阿达木单抗：维持早期（治疗 3‑6 月）采血评估谷浓度。

2）稳定维持期

• 已经实现深度缓解（内镜缓解、钙卫蛋白正常）：可每 6‑12 个月主动复查谷浓度；
• 低体重、年轻儿童、既往浓度偏低：缩短监测间隔。

3）疗效丢失时（被动 TDM 流程）

1. 同时测：药物谷浓度 + ADA；同步钙卫蛋白、炎症指标。
   • 谷浓度低、ADA 阴性：药代动力学失败 → 剂量强化（加量 / 缩短间隔）；
   • 谷浓度低、ADA 高滴度：建议更换另一类生物制剂；
   • 谷浓度充足、ADA 阴性：药效学原发耐药 → 换不同作用机制药物，不继续盲目加量。

特殊人群要点

1. 极早发型 IBD（VEO‑IBD，＜6 岁）：清除率更高，更易谷浓度不足；强烈推荐主动 TDM，更早、更频繁监测。
2. 肛周瘘管型克罗恩病：需要显著高于普通肠道病变的谷浓度目标；即使临床症状改善，仍要追求更高暴露。
3. 青春期快速生长阶段：体重、容积变化大，需要密切监测谷浓度，避免随生长出现暴露不足。

2025 NASPGHAN 关键更新对比旧版 / 其他学会

1. 核心转变：主动 TDM 成为儿科 IBD 抗‑TNF 的标准照护，不再局限于复发后被动检测，区别于成人 AGA 主要被动策略。
2. 明确儿童专用谷浓度靶值，指出直接套用成人靶值会低估儿童需要，低体重幼儿清除更快。
3. 强调诱导期末（第 4 剂前）采血的关键价值，早期识别暴露不足，预防后续 ADA 与治疗失败。
4. 对乌司奴、维得利珠客观说明儿科证据缺口，不强行推广常规 TDM。
5. 硫嘌呤代谢物策略更新，强调 6‑MMP 升高时优先别嘌醇，避免盲目加量。
6. 重申：TDM 只是工具，必须与内镜、钙卫蛋白联合，不可单靠浓度升降药物。

证据局限性

1. 高质量 RCT 主要集中在抗‑TNF（IFX、ADM）；乌司奴、维得利珠儿童 TDM 证据仍为观察性数据，缺乏统一明确阈值。
2. 不同检测试剂盒的谷浓度数值存在系统差异，机构内部尽量固定检测平台。
3. 资源有限地区，主动 TDM 受检验可及性、成本制约，需因地制宜。
4. 本立场文件来自北美，国内落地需结合检验可及性、医保、患儿实际情况。