2019 AST 指南：实体器官移植中的隐球菌病

一、指南核心信息

• 发布机构：美国移植学会（AST）感染病学实践小组
• 发表信息：Clinical Transplantation，2019 年 9 月，33 (9):e13543
• 核心定位：SOT 受者中第三常见的侵袭性真菌感染，多为移植后晚期感染（常 > 1 年），也可见早期（≤3 个月）供者源性感染

二、流行病学与危险因素

1. 发病率：欧美 SOT 受者中 0%–1.5%，肾、心移植受者更常见
2. 发病时间：
   • 典型：移植后12–24 个月（晚期感染）
   • 早期：≤3 个月，多为供者源性感染
    
3. 主要菌种：新型隐球菌（C. neoformans）、格特隐球菌（C. gattii）
4. 高危因素：重度免疫抑制（大剂量激素、阿仑单抗 / 英夫利昔单抗等生物制剂）、移植后早期、既往隐球菌感染史

三、临床表现

• 起病隐匿，症状非特异，易延误诊断
• 中枢神经系统（CNS）受累：头痛、发热、意识改变、脑膜刺激征、颅神经麻痹（最常见，预后差）
• 肺部受累：咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困难，可无症状
• 播散型：累及皮肤、骨骼、泌尿生殖系统等，伴全身症状

四、诊断流程（指南推荐）

1. 首选筛查：隐球菌抗原检测（CrAg）

• 方法：侧流免疫层析法（LFA），血清 / 脑脊液（CSF）均适用，快速、准确、性价比高
• 意义：抗原阳性高度提示感染；阴性不能完全排除（尤其局限肺部）

2. 确诊检查

• 腰椎穿刺（必做）：测颅内压、CSF 常规 / 生化、CrAg、真菌培养、墨汁染色
• 微生物学：血 / CSF / 组织真菌培养、组织病理（六胺银 / PAS 染色见隐球菌）
• 影像学：胸部 CT（结节、浸润、空洞）；头颅 MRI（脑膜强化、脑积水、脑实质病变）

3. 诊断分层

• 确诊：培养 / 病理阳性
• 拟诊：CrAg 阳性 + 临床 / 影像符合
• 疑似：临床高度怀疑但 CrAg 阴性，需重复检测或活检

五、治疗方案（分层推荐）

1. 中枢神经系统感染 / 播散感染 / 中重度肺部感染

• 诱导期（≥2 周）：脂质体两性霉素 B（L-AmB）+ 氟胞嘧啶（5-FC）
• 巩固期：氟康唑 400–800 mg/d，8–10 周
• 维持期：氟康唑 200 mg/d，≥6–12 个月（依据免疫状态、病灶清除情况）

2. 轻中度肺部感染（无 CNS 受累、CrAg 低滴度）

• 全程：氟康唑 400–800 mg/d，6–12 个月

3. 特殊情况

• 颅内高压：反复腰椎穿刺放液、必要时脑室引流 / 分流，避免甘露醇常规使用
• 药物剂量调整：依据肾功能调整 L-AmB、5-FC、氟康唑剂量；监测 5-FC 血药浓度（目标 25–100 μg/mL）

六、免疫抑制调整（关键）

• 原则：尽早适度减量，但前 2 周避免大幅下调，警惕免疫重建炎症综合征（IRIS）
• 操作：
  • 激素快速减至低剂量（泼尼松 ≤10 mg/d 等效）
  • 钙调磷酸酶抑制剂（CNI）维持治疗量，避免骤停
  • 停用 / 减停抗代谢药物（霉酚酸酯、硫唑嘌呤）及生物制剂
   
• IRIS 处理：对症支持，必要时短期激素冲击，避免盲目加用抗真菌药

七、预防策略

1. 移植前评估

• 对高风险受者（既往隐球菌感染、CD4+<100/μL、长期激素）筛查血清 CrAg
• 供者筛查：不常规，但供者有隐球菌病 / 暴露史需评估

2. 移植后预防

• 不推荐常规预防，聚焦高危人群（移植后 1 年内、重度免疫抑制）
• 暴露后预防：明确环境暴露（如鸟粪、土壤）后，可予氟康唑 200–400 mg/d，2–4 周

3. 长期管理

• 治疗结束后定期随访（CrAg、临床、影像），至少 1 年
• 免疫抑制维持在最低有效剂量，避免过度免疫抑制

八、预后与监测

• 预后因素：CNS 受累、播散、高 CrAg 滴度、延迟诊断、重度免疫抑制、IRIS
• 监测：治疗中每周查 CrAg、真菌培养、肝肾功能、电解质；巩固期每 4–8 周评估；维持期每 3–6 个月评估