2021 共识指南：α-氨基己二酸半醛脱氢酶缺乏引起的吡哆醇依赖性

一、疾病定义与病因

• 疾病全称：PDE-ALDH7A1（OMIM: 266100），为常染色体隐性遗传的发育性癫痫性脑病。
• 致病机制：ALDH7A1基因（5q32.2）双等位致病突变 → α- 氨基己二酸半醛脱氢酶（α-AASA 脱氢酶，抗奎汀） 活性缺乏 → 赖氨酸降解通路受阻 → 毒性代谢物（α-AASA、Δ¹-P6C、哌可酸）蓄积 → Δ¹-P6C 结合并灭活吡哆醛 - 5'- 磷酸（PLP，维生素 B6 活性形式） → 继发性 PLP 缺乏 → 癫痫发作与脑损伤。
• 流行病学：发病率约 1/65,000 活产儿；约 70%–75% 患者伴智力 / 发育迟缓（IDD），且与癫痫控制情况无明确关联。

二、临床表型（核心共识）

1. 经典型（新生儿期起病，约 75%）
   • 生后数小时至数天内出现难治性癫痫发作（强直、阵挛、肌阵挛、自主神经发作、癫痫持续状态）。
   • 伴脑病表现：嗜睡、激惹、喂养困难、肌张力异常、呼吸暂停。
   • 对常规抗癫痫药物（AEDs）抵抗，但对大剂量吡哆醇反应显著。
    
2. 非经典型（婴儿期 / 儿童期 / 青少年期起病，约 25%）
   • 发作形式多样，可伴部分性发作、热性惊厥、癫痫性痉挛。
   • 常伴发育倒退、智力障碍、行为异常。
   • 对吡哆醇的反应可延迟（数天至数周），易漏诊。
    
3. 共识声明
   • PDE-ALDH7A1 以癫痫性脑病为特征，伴不同程度智力 / 发育迟缓（证据 C，推荐 1）。
   • 发作可晚于新生儿期出现，最晚至 17 岁（证据 B，推荐 1）。
   • 所有不明原因癫痫患者均应筛查 PDE-ALDH7A1（证据 C，推荐 1）。
    

三、诊断流程（共识推荐）

1. 临床疑诊线索

• 新生儿 / 婴儿难治性癫痫，对常规 AEDs 无效。
• 癫痫伴发育迟缓 / 倒退、智力障碍。
• 癫痫对吡哆醇试验性治疗有反应（静脉 / 口服）。
• 家族史提示常染色体隐性遗传。

2. 生化筛查（首选）

• 尿液 / 血浆 / 脑脊液（CSF）：α-AASA、Δ¹-P6C、哌可酸显著升高（特异性标志物）。
• 血浆氨基酸：赖氨酸可正常或轻度升高；PLP水平可降低。
• 注意：代谢物水平可随治疗下降，治疗前检测价值最高。

3. 基因确诊（金标准）

• ALDH7A1 基因测序 + 拷贝数变异（CNV）分析，检出双等位致病突变。
• 常见突变：c.1279G>C（p.Glu427Gln），约占致病突变的 33%。
• 需注意同义突变（如 p.Val278Val） 可致剪接异常；内含子 / 外显子缺失并不少见。

4. 辅助检查

• 脑电图（EEG）：背景活动减慢、多灶性棘波 / 棘慢波、爆发 - 抑制（新生儿），无特异性。
• 头颅影像学（MRI）：多为非特异性脑萎缩、白质异常、髓鞘化延迟。

四、治疗与管理（核心共识）

1. 核心治疗：终身吡哆醇（维生素 B6）替代（证据 B，推荐 1）

• 新生儿：100 mg / 日（口服 / 静脉）。
• 婴儿：30 mg/kg/ 日，最大300 mg / 日。
• 儿童 / 青少年：20–30 mg/kg/ 日，最大500 mg / 日。
• 成人：200–500 mg / 日。
• 发热 / 感染 / 应激时：剂量可加倍（儿童≤60 mg/kg/ 日；成人≤500 mg / 日），连用≤3 天。
• 原则：不可停药，停药必致癫痫复发；多数患者无需常规 AEDs，难治者可联用。

2. 辅助治疗：赖氨酸减少疗法（改善神经发育结局，证据 C，推荐 1）

• 适用人群：所有新生儿 / 婴儿；癫痫控制不佳或伴发育迟缓的儿童 / 成人。
• 方案（三联疗法）
  • 低赖氨酸饮食：天然蛋白限量 +无赖氨酸氨基酸配方，维持血浆赖氨酸在参考范围下限，避免营养不良。
  • 精氨酸补充：200 mg/kg/ 日（竞争性抑制赖氨酸转运）。
  • 吡哆醇：基础剂量维持。
   

3. 监测与随访（共识推荐）

• 生化监测：每6–12 个月检测血浆 / 尿α-AASA、Δ¹-P6C、哌可酸、赖氨酸、精氨酸；必要时查 CSF 代谢物。
• 发育评估：确诊即启动，每 6–12 个月评估认知、运动、语言、行为，入学前 / 发育异常时加测。
• 癫痫监测：定期 EEG；记录发作频率、形式、诱因。
• 营养监测：生长发育、血浆氨基酸、微量元素，预防赖氨酸缺乏与营养不良。

五、预后与家庭管理

• 预后：早期诊断 + 规范治疗可显著改善癫痫控制与发育结局；延迟诊断 / 治疗者 IDD 风险高。
• 家庭：终身服药依从性管理；低赖氨酸饮食需代谢营养师指导；发热 / 感染时及时调整吡哆醇剂量；遗传咨询与产前诊断（携带者筛查 + 产前基因检测）。

六、指南核心信息速览表