《阿尔茨海默病疾病修饰治疗药物临床试验专家共识（2025 版）》是当前国内 AD 药物临床试验的权威指导文件，由中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组发布，聚焦疾病修饰治疗（DMT） 药物研发，核心是生物标志物驱动、早期人群、复合终点、强化 ARIA 安全。以下为核心要点：
一、共识核心定位与背景
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发布机构：中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组
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发布时间：2025 年 4 月（《中华神经医学杂志》）
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适用范围：靶向 Aβ、tau、神经炎症等的 DMT 药物（生物制剂 / 小分子），不含预防性干预与家族性 AD
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核心背景：适配 Aβ 单抗（仑卡奈单抗、多奈单抗）获批后的新时代，推动生物标志物 + 临床终点的现代研发框架
二、研究人群选择（A 级推荐）
1. 诊断标准（必备）
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采用生物标志物阳性 + 临床分期的双重标准（Ⅰa 级证据）
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生物标志物（必选）：
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CSF：Aβ42/Aβ40 降低、p-tau181 升高
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PET：Aβ-PET 阳性（florbetapir 等）、tau-PET（flortaucipir）
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临床分期：CDR-GS 0.5~1 分（MCI 至轻度 AD）、MMSE≥20 分
2. 纳入标准
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年龄：50~85 岁
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认知：CDR-GS 0.5~1、MMSE≥20
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生物标志物：Aβ 病理阳性（DMT 药物核心入组条件）
3. 排除标准（关键）
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通用排除：其他痴呆 / 神经疾病、严重精神障碍、严重躯体共病、妊娠 / 哺乳
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DMT（尤其 Aβ 单抗）额外排除（ARIA 高风险）：
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MRI：Fazekas≥3、脑微出血（CMBs）>4、皮层浅表 siderosis（cSS）>1
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ApoE ε4 纯合子优先排除
4. 分层策略（减少异质性）
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按：ApoE ε4 状态、生物标志物负荷、认知基线分层
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DMT 试验：强化 ARIA 风险分层
三、临床试验设计要点
1. 分期设计核心
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分期 |
核心目标 |
主要终点 |
关键设计 |
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Ⅰ 期 |
安全性、PK/PD |
耐受性、剂量探索 |
健康人 / 早期 AD，2~4 周随访 |
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Ⅱ 期 |
概念验证、剂量选择 |
生物标志物变化、认知 |
随机、双盲、安慰剂对照 |
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Ⅲ 期 |
确证疗效 |
CDR-SB+ADAS-Cog+ADL 复合终点 |
大样本、长期（18 个月 +）、全球多中心 |
2. 终点指标（核心推荐）
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主要临床终点（Ⅲ 期）：
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CDR-SB（临床痴呆评定量表 - 总和）
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ADAS-Cog13/14（阿尔茨海默病评估量表 - 认知）
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ADL（日常生活能力）（复合使用）
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关键替代终点（生物标志物）：
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CSF：Aβ42/Aβ40、p-tau181
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PET：Aβ-PET 标准化摄取值比（SUVR）下降、tau-PET 进展延缓
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血浆：p-tau217/231（可选）
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次要终点：认知衰退速率、照料者负担（ZBI）、安全性
3. 生物标志物应用原则
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必选：CSF Aβ42/Aβ40、p-tau181；Aβ-PET、tau-PET
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可选：血浆 p-tau217/231、神经丝轻链（NfL）
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要求：中心化检测、标准化流程、质量控制
四、安全性评估（重中之重：ARIA 管理）
1. 核心风险：淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）
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ARIA-E（水肿）：MRI 上脑实质 / 蛛网膜下腔高信号
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ARIA-H（微出血 / 含铁血黄素沉积）：T2 * 低信号灶
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高危人群：ApoE ε4 纯合子、基线 CMBs 多、严重脑白质病变
2. 监测方案（强制）
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筛查：基线 MRI（含 T2*/SWI）
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治疗期：每 3 个月 MRI（前 12 个月），之后每 6 个月
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分级管理：
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轻度 ARIA：密切监测、不减量
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中度 ARIA：暂停用药、待消退后重启
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重度 ARIA / 症状性：永久停药
3. 其他安全性
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常规：血常规、肝肾功能、电解质
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特殊：输注反应（单抗）、感染风险、心血管事件
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要求：独立数据监查委员会（DMC）、实时安全性信号监测
五、实施与质量控制
1. 中心资质（必备）
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AD 专科门诊、生物标志物检测能力（CSF/PET）、3.0T MRI、完善伦理与 GCP 体系
2. 受试者管理
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随访：Ⅰ 期每 2~4 周；Ⅱ/Ⅲ 期每 3~6 个月
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脱落预防：照料者培训、交通补贴、应急预案
3. 数据管理
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电子数据采集（EDC）、中心化监查、DMC 独立评估
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生物标志物：统一实验室、标准化操作、盲态评估
六、与国内监管文件衔接
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同步参考NMPA《阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（试行）》（2025 年 5 月）
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强调与 CDE 提前沟通，尤其是生物标志物终点、特殊人群、安全性计划
七、核心推荐总结（17 条核心意见）
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诊断：必须生物标志物阳性 + 临床分期（A）
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人群：聚焦CDR 0.5~1、MMSE≥20、50~85 岁早期 AD（A）
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排除：严格排除ARIA 高风险个体（A）
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终点：Ⅲ 期采用CDR-SB+ADAS-Cog+ADL 复合终点（A）
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生物标志物：Aβ-PET/CSF Aβ42/Aβ40、p-tau181为必选（A）
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安全：每 3 个月 MRI 监测 ARIA，分级管理（A）
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中心：必须具备生物标志物检测与 MRI能力（A）