2019 SDMC 最佳实践指南：Ⅱ 型胶原蛋白病的诊断和管理
本指南全称为Best practice guidelines regarding diagnosis and management of patients with type II collagen disorders，由国际骨骼发育不良领域多学科专家团队制定，发表于Genetics in Medicine2019 年 9 月刊（Vol 21, No.9），DOI:10.1038/s41436-019-0446-9，PMID:30696995。指南采用德尔菲法形成循证共识，最终 24 条修订建议中 22 条达成≥80% 专家一致认可，为 Ⅱ 型胶原蛋白病（COL2A1 相关骨骼发育不良谱系）的精准识别、系统评估、多学科管理与遗传咨询提供标准化实践框架。
一、指南基础与疾病核心框架
（一）核心定位
面向罕见、表型高度异质性的COL2A1 致病变异相关骨骼发育不良谱系，覆盖从围生期致死型至成人早发关节病的全表型谱，目标是统一诊断标准、规范全周期管理、降低并发症风险、改善患者长期预后。
（二）疾病谱系与表型梯度（按严重程度递减）
涵盖典型病种：Ⅱ 型软骨生成不全、低软骨生成不全、Kniest 发育不良、先天性脊柱骨骺发育不良 (SEDC)、Ⅰ 型 Stickler 综合征、轻型 SEDC 伴早发关节病等，核心病理为 Ⅱ 型胶原结构 / 合成异常，累及软骨、眼、耳、颅面等多系统。
（三）制定方法
11 名国际多学科专家（骨科、遗传科、影像科等）经文献梳理形成 26 条初始建议，经两轮匿名投票 + 面对面讨论修订，≥80% 同意率视为共识推荐。
二、诊断体系（共识核心推荐）
（一）临床警示线索
出现以下组合表现需高度怀疑本病：不成比例短身材、脊柱骨骺发育不良影像学改变、腭部异常、高度近视、听力损失；新生儿 Robin 序列征需完善眼与听力学筛查，排除 Stickler 综合征等亚型。
（二）影像学关键指征
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产前：骨骼骨化缺失、长骨极短、肋骨短小，多见于重型亚型。
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新生儿：椎体冠状裂、枕骨大孔后方枕部缺损、股骨远端骨骺骨化缺失、耻骨骨化缺失，为重要诊断提示。
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全周期：需完成全面骨骼摄片，重点评估椎体、骨骺形态，监测颈椎不稳与脊柱畸形进展。
（三）分子诊断标准
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优先检测COL2A1基因，明确致病变异类型（无义突变致单倍剂量不足、甘氨酸替换错义突变多呈显性负效应）。
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检测意义：确诊分型、指导预后评估、提供遗传咨询与产前诊断依据，识别亲代嵌合病例。
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阴性结果：基因检测阴性不能完全排除临床诊断，需结合表型与影像学综合判断。
（四）多系统基线评估
诊断启动时同步完成：眼科散瞳检查、听力学评估、颈椎屈伸位 X 线 / MRI、心肺功能筛查、生长发育与关节活动度评估，建立基线档案。
三、全周期管理与干预规范
（一）多学科协作（MDT）核心架构
固定团队包含：遗传科、儿童骨科、眼科、耳鼻喉科、康复科、麻醉科，复杂病例增加脊柱外科、关节外科会诊，覆盖从新生儿至成人的终身管理。
（二）系统专项管理建议
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受累系统 |
监测与干预要点 |
共识推荐强度 |
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颈椎 |
SEDC、Kniest 亚型常规行屈伸位 X 线 / MRI 筛查不稳与脊髓压迫，必要时手术固定 |
90.91% 专家支持 |
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脊柱 |
定期临床 + 影像监测脊柱后凸 / 侧凸进展，及时干预进展性畸形 |
63.64% 专家支持 |
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眼部 |
确诊即纳入眼科随访，监测高度近视、玻璃体异常、视网膜脱离风险，尽早干预 |
90.91% 专家支持 |
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听觉 |
全周期听力筛查，区分感音神经性与传导性听力损失，对症矫治 |
72.73% 专家支持 |
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呼吸 |
各年龄段评估呼吸功能，重型亚型警惕胸廓畸形相关通气障碍 |
90.91% 专家支持 |
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心血管 |
不推荐常规心脏筛查（EKG / 超声心动图），无明确高风险关联 |
90.91% 专家支持 |
（三）骨骼与关节干预
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生长相关：不推荐常规使用人生长激素，无明确证据可改善终身高（81.82% 专家支持）。
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下肢畸形：髋内翻、膝外翻为常见表现，剩余生长潜力者可行引导生长技术，严重畸形行截骨矫形改善步态与负重功能。
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关节病变：早发关节炎为核心并发症，青少年 / 青年患者髋关节置换等关节成形术可显著改善功能；幼儿关节活动严重受限可评估动力代步工具适配性。
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鉴别提示：手指关节僵硬病例需排除黏多糖贮积症（如 Morquio 病），避免误诊误治。
（四）围手术期特殊要点
优先选择经验丰富的骨科与麻醉团队，评估颈椎稳定性、气道条件、骨骼脆性，制定个体化固定与康复方案，降低再骨折、内固定失效风险。
四、遗传咨询与产前诊断
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遗传模式：以常染色体显性遗传为主，涵盖新生突变与亲代嵌合病例，隐性遗传罕见。
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咨询内容：明确家系再发风险，提供致病基因明确家庭的产前诊断（绒毛膜取样、羊膜穿刺 + 分子检测），结合表型梯度提供预后与生育决策指导。
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家系筛查：对确诊患者的一级亲属行临床 + 分子筛查，识别无症状携带者与轻型表型病例。
五、关键共识结论与临床价值
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诊断逻辑：以临床表型 + 影像学特征 + COL2A1 分子检测三联标准为核心，强化多系统同步筛查，避免漏诊轻型或非典型病例。
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管理核心：推行MDT 终身随访，聚焦颈椎、眼、脊柱、关节四大高风险系统，以预防并发症、改善功能为核心目标。
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实践价值：统一罕见病诊疗路径，减少误诊与过度检查，为临床决策、患者管理、遗传咨询提供权威循证依据，填补 Ⅱ 型胶原蛋白病标准化诊疗空白。