成骨不全症临床诊疗指南（2019 版）

一、指南核心概况

（一）疾病基础定义

（二）诊疗核心原则

二、临床分型与表型特征

三、诊断流程与评估体系

（一）诊断核心依据

1. 临床核心线索：幼年起病、轻微外力致反复脆性骨折；可伴蓝巩膜、听力下降、牙本质发育不全、阳性家族史。
2. 影像学关键表现：X 线示骨皮质变薄、髓腔增宽、骨小梁稀疏，长骨 “铅笔样” 改变，椎体双凹 / 楔形变形、串珠肋、颅骨缝间骨；DXA 测骨密度，儿童以Z 值≤-2.0提示骨量减低。
3. 基因诊断标准：优先检测COL1A1/COL1A2，阴性者补充筛查 WNT1、SERPINF1 等隐性致病基因；采用 PCR-Sanger 测序或二代测序（NGS），基因阴性不能排除临床诊断。
4. 生化辅助：血钙磷多正常，部分碱性磷酸酶轻度升高，检测 25 (OH) D、PTH、骨转换标志物评估代谢状态。

（二）分级诊断路径

1. 临床初筛：病史 + 体格检查 + 骨骼 X 线，符合核心临床与影像特征可临床诊断；
2. 确诊评估：补充骨密度、生化检测，有条件行基因检测明确分子分型；
3. 鉴别诊断：排除佝偻病、先天性肌弛缓、软骨发育不全、青少年特发性骨质疏松等疾病。

四、综合干预方案

（一）基础干预（贯穿全程）

• 生活方式管理：防跌倒、个体化功能锻炼，避免废用性骨质疏松；合理补钙、充足日照，保障骨骼营养。
• 钙与维生素 D 补充：儿童＜15kg 补元素钙 500mg/d，≥15kg 补 1000mg/d；维生素 D＜30kg 予 500IU/d，＞30kg 予 1000IU/d；成人参照骨质疏松标准补充。

（二）药物治疗（循证推荐）

1. 双膦酸盐类（一线用药，超说明书使用需知情同意）

• 适用指征：儿童 10 岁前≥2 次长骨骨折、18 岁前≥3 次长骨骨折或椎体压缩骨折；成人椎体 / 长骨骨折，或 50 岁以上符合骨质疏松诊断。
• 常用方案：帕米膦酸钠 9~12mg・kg⁻¹・年⁻¹，分 3~4 次静滴；唑来膦酸 0.05mg/kg，每 6 个月静滴 1 次；口服阿仑膦酸钠每周 70mg（适用于中重度患儿）。
• 疗程与监测：建议至少治疗 2 年，前 2~4 年疗效显著；轻型患者 4 年可达峰值骨量可停药观察，重型需长期用药；监测血钙、肾功能，警惕急性期反应（发热、肌痛）、一过性低钙血症等不良反应。

2. 其他药物

• 特立帕肽（PTH1-34）：骨形成促进剂，成人小剂量间断使用可提升骨密度，禁用于骨骺未闭合者，骨折获益待大样本验证。
• 地舒单抗：RANKL 单抗，小样本研究显示可提升骨密度、降低骨折率，需警惕低钙血症、感染风险，远期安全性待完善。

（三）手术治疗

1. 手术指征

2. 术式选择

• 骨折固定：优先髓内钉固定，较钢板减少应力集中与内固定周围骨折风险；复杂病例可选锁定钢板、外固定器。
• 矫形手术：长骨弯曲行截骨矫形 + 髓内固定；严重脊柱侧凸行脊柱融合，解除神经压迫。

3. 围术期要点

（四）康复与多学科管理

• 康复训练：强化核心肌力、改善协调能力，适配助行器、支具等辅助器具，避免剧烈运动。
• 专科随访：耳鼻喉科监测听力、口腔科管理牙本质发育不全、心内科评估瓣膜病变，定期筛查脊柱畸形与心肺功能。

（五）遗传咨询与产前诊断

• 显性遗传家系绘制三代系谱，隐性遗传需排查携带者；对致病突变明确的家庭，提供产前诊断（绒毛膜取样、羊膜穿刺 + 基因检测），指导生育决策。

五、随访与监测规范

1. 短期监测：用药后 3~6 个月评估骨痛、骨折频率，检测血钙、磷、骨转换标志物；
2. 长期监测：每 6~12 个月行 DXA 骨密度、全脊柱 X 线检查，评估脊柱畸形进展；
3. 特殊人群：重型患者、术后患者缩短随访间隔，同步评估生长发育、心肺功能与生活质量。

六、禁忌与慎用提示

• 双膦酸盐禁用于肌酐清除率＜35mL/min 者；口服制剂慎用于食管炎、消化性溃疡患者。
• 特立帕肽禁用于骨骺未闭合者、既往放疗史患者；地舒单抗用药期间需强化钙剂与维生素 D 补充，预防低钙血症。

七、指南核心价值