肝移植受者雷帕霉素靶蛋白抑制剂临床应用中国专家共识（2023 版

mTORi 在肝移植中的作用

1. 免疫抑制作用：以 mTORi 为基础的免疫抑制方案是肝移植常用免疫抑制方案，不显著增加排斥反应、移植物失功或感染的发生率。
2. 肾功能保护作用：对于因 CNI 引起肾功能不全的肝移植受者，联合使用 mTORi 和低剂量 CNI 有助于降低 AKI 和 CKD 的发生率并显著改善肾功能。合并 CKD 的肝移植受者早期（肝移植术后 3 个月内）由 CNI 转换为 mTORi 后，肾功能改善效果要优于晚期（肝移植术后 12 个月后）转换的受者。
3. 抗肿瘤作用：
   • 预防 HCC 肝移植术后肿瘤复发：HCC 肝移植术后肿瘤复发风险与 CNI 暴露呈剂量依赖性，因此 HCC 肝移植受者术后应避免大剂量 CNI 暴露。HCC 肝移植受者术后使用 mTORi 显著降低肿瘤复发风险，提高总体生存率。
   • HCC 肝移植术后肿瘤复发的治疗：HCC 肝移植受者肿瘤复发后应及早使用 mTORi，同时减少或停用 CNI。mTORi 联合 TKI 显著改善 HCC 肝移植术后肿瘤复发受者的预后，使用过程应严密观察药物不良反应。
   • 新发肿瘤的防治：存在新发肿瘤高危因素（酒精性肝硬化、炎症性肠病、病毒感染、术前肿瘤病史和癌前病变等）的肝移植受者，以 mTORi 为基础的免疫抑制方案具有降低新发肿瘤发生率、提高受者生存率的潜在作用。
4. 其他作用：对于丙型肝炎病毒（HCV）阳性、合并巨细胞病毒或多瘤病毒感染以及 CNI 诱导的神经毒性肝移植受者，转换为 mTORi 治疗有望延缓肝脏纤维化进展、降低病毒感染风险以及改善神经毒性症状。

mTORi 在肝移植中的应用

1. 初始治疗：在新的循证医学证据出现前，谨慎选择在肝移植术后早期（≤30d）初始使用 mTORi。建议肝移植术后 30d 以上开始使用 mTORi。如早期出现严重的 CNI 毒性反应，且无可用的替代方案时，也可在术后 15d 后开始使用 mTORi 并严密监测不良反应的发生。
2. 转换治疗：为了预防或改善 CNI 不良反应，降低 HCC 复发或新发肿瘤风险，可转换 mTORi 联合用药或单药维持治疗；由于 mTORi 与其他药物可能存在相互作用，在转换初期应注意监测血药浓度。
3. 单药维持治疗：在肝移植术后 12 个月内，谨慎使用 mTORi 单药维持治疗。

mTORi 推荐剂量和血药浓度监测

1. 西罗莫司推荐剂量和血药浓度谷值：
   • 低剂量 CNI + 西罗莫司方案：西罗莫司负荷剂量为 1mg - 3mg，维持剂量 0.5mg - 3mg/d，血药浓度谷值维持在 4ng/ml - 8ng/ml。
   • 无 CNI + 西罗莫司方案：西罗莫司负荷剂量为 1mg - 3mg，维持剂量 0.5mg - 3mg/d，血药浓度谷值维持在 6ng/ml - 10ng/ml。早期低剂量西罗莫司（血药浓度谷值维持在 4ng/ml - 8ng/ml）治疗可显著改善肝移植受者肾功能，延长生存时间。
2. 依维莫司推荐剂量和血药浓度谷值：鉴于当前我国肝移植受者使用依维莫司的比例很低，国内各中心对适用于我国肝移植人群的依维莫司血药浓度谷值尚无统一认识，建议谨慎参考国外依维莫司的推荐剂量和血药浓度谷值，使用过程应根据受者免疫抑制状态和不良反应及时进行调整。
3. mTORi 浓度监测：根据西罗莫司和依维莫司不同的药物代谢动力学特点，合理选择血药浓度监测的时间和频率。

mTORi 的不良反应及应对措施

1. 血液系统改变：使用 mTORi 的受者应每 1 - 3 个月复查血常规，如果出现血液系统不良反应≥3 级并排除消化道出血、感染、炎症、恶性肿瘤或营养不良等原因后，建议 mTORi 减量或停药。
2. 血脂代谢异常：当观察到接受 mTORi 治疗的肝移植受者血脂水平高于正常值上限时，应重视血脂监测和降脂治疗，必要时减量或停用 mTORi。
3. 切口愈合不良：对于患有糖尿病、营养不良（体质指数（BMI）<20kg/m²）和肥胖（BMI>35kg/m²）的肝移植受者，应避免早期使用 mTORi；如果受者存在手术并发症、局部感染或引起切口延迟愈合因素（如留置 T 管或其他外引流管），建议待切口或窦道完全愈合后再使用 mTORi。
4. 口腔黏膜病变：mTORi 相关性口腔黏膜病变通常在接受 mTORi 治疗 1 周左右出现，大多数不需要停药，早期局部治疗可有效减轻疼痛、促进愈合。如果出现≥2 级不良反应，建议减量或停用 mTORi。
5. 间质性肺炎：重视 mTORi 使用前肝移植受者肺功能评估，患有中 - 重度肺纤维化或严重慢性阻塞性肺疾病的受者应避免使用 mTORi。对使用期间明确诊断为间质性肺炎的受者，应定期行影像学和肺功能检查，根据症状严重程度分级处置。
6. 蛋白尿：接受 mTORi 治疗的肝移植受者应监测 24h 尿蛋白定量。轻度蛋白尿可通过控制饮食和口服药物治疗；如尿蛋白继续增加，考虑减量、停用 mTORi 或重新联合 CNI 治疗。
7. 生殖性腺损伤：对有生育计划的男性肝移植受者，应至少提前 6 周停用 mTORi 并调整免疫抑制方案