一、引言
免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs),如程序性死亡受体 -1(programmed death-1, PD-1)及其配体(programmed death-ligand 1, PD-L1)抑制剂和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4)抑制剂等,作为新型免疫治疗手段,已显著改善恶性肿瘤患者的临床疗效,延长了患者的生存期。自 2011 年以来,国内外已有超过 10 种 ICIs 陆续获得上市批准,近一半的实体瘤患者符合 ICIs 治疗的适应证。
然而,ICIs 治疗会引发免疫相关不良事件(immune-related adverse events, irAEs),这不仅极大地影响了临床治疗策略的制订,也在一定程度上限制了 ICIs 的临床应用。其中,腹部是 irAEs 最常见的发生部位之一,发生率约为 14%~18%。腹部相关 irAEs 按其发生率由高到低依次为:肠炎 / 结肠炎、肝炎、急性肾损伤、胆管炎、胰腺炎等。这些 irAEs 可能在治疗期间或停药后数月甚至数年出现,其中发病的中位时间为 2.1 个月。约 67% 的患者在治疗期间会经历腹部相关 irAEs,而 33% 的患者会在停药后发生(中位停药时间为 3.03 个月)。
因此,在管理接受 ICIs 治疗的恶性肿瘤患者时,腹部 irAEs 的诊断至关重要。临床信息的综合评估以及现有影像设备的合理选择,共同构成了腹部 irAEs 诊断策略的基础。影像学检查不仅对于评估治疗反应至关重要,而且在及时诊断 irAEs 方面发挥着不可替代的作用。在众多影像检查方法中,MRI 以其 83% 的检出率位居首位,计算机断层扫描(computed tomography, CT)以 79% 的检出率紧随其后,18F-FDG - 正电子发射断层显像(positron emission tomography, PET)/CT 的检出率为 74%,而超声检查的检出率为 70%。这一数据表明,MRI 在检测腹部 irAEs 方面具有较高的敏感性。
基于上述认识,国内专家在经过多次深入讨论,并结合个人临床经验和参考文献的基础上,就 ICIs 引起的腹部 irAEs 的 MRI 扫描方案和诊断报告标准达成了共识。制订这一共识的目的是为规范和指导 MRI 在肿瘤免疫治疗中的应用,从而更有效地评估腹部 irAEs,并为患者的治疗和管理提供可靠的影像学支持。
二、腹部 irAEs 的发病机制与临床表现
(一)发病机制
ICIs 通过重新激活效应 T 细胞以发挥其肿瘤细胞杀伤功能,从而展现出强大的抗肿瘤作用。然而,免疫系统的过度激活也可能导致对机体自身组织的攻击,引发 irAEs。目前认为,腹部 irAEs 的发病机制可能与以下因素有关:
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分子模拟:肿瘤抗原与正常组织抗原之间存在相似性,免疫系统在攻击肿瘤细胞时,可能误将正常腹部组织当作靶标,引发免疫反应。例如,肠道上皮细胞和肿瘤细胞可能表达某些共同的抗原表位,导致免疫系统对肠道组织的错误识别和攻击,进而引发肠炎 / 结肠炎。
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免疫调节失衡:ICIs 打破了机体原有的免疫平衡,使得调节性 T 细胞(Treg)等免疫调节细胞的功能受到抑制,效应 T 细胞过度活化,从而对腹部器官的正常组织发动免疫攻击。在肝炎的发生中,可能由于 Treg 细胞功能失调,无法有效抑制效应 T 细胞对肝细胞的杀伤,导致肝细胞受损。
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细胞因子风暴:ICIs 治疗后,免疫系统被激活,大量细胞因子如干扰素 -γ(IFN -γ)、肿瘤坏死因子 -α(TNF -α)等释放。这些细胞因子在体内过度积累,引发细胞因子风暴,导致全身炎症反应,累及腹部器官,造成组织损伤。例如,在急性肾损伤的发病过程中,细胞因子风暴可能引起肾脏血管内皮细胞损伤,导致肾小球滤过功能障碍。
(二)临床表现
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肠炎 / 结肠炎:患者主要表现为腹泻,可为持续性或间歇性,严重程度不一,轻者每日腹泻 3 - 5 次,重者可达 10 次以上,粪便可为水样便、黏液便或脓血便。部分患者伴有腹痛,疼痛性质多样,可为隐痛、胀痛或绞痛,多位于脐周或下腹部。此外,还可能出现恶心、呕吐、发热等症状,严重时可导致脱水、电解质紊乱和体重下降。
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肝炎:多数患者表现为乏力、食欲减退、恶心、呕吐、腹胀等非特异性症状,部分患者可出现黄疸,表现为皮肤和巩膜黄染,尿色加深如浓茶样。实验室检查可发现肝功能指标异常,如谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、胆红素等升高。严重的肝炎可进展为肝衰竭,危及生命。
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急性肾损伤:早期患者可能无明显症状,或仅表现为尿量减少。随着病情进展,可出现水肿,多从眼睑、下肢开始,逐渐蔓延至全身。患者还可能出现高血压、恶心、呕吐、呼吸困难等症状。实验室检查可见血肌酐、尿素氮升高,肾小球滤过率下降。
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胆管炎:典型症状为 Charcot 三联征,即腹痛、寒战高热和黄疸。腹痛多位于右上腹,呈持续性胀痛或阵发性绞痛,可向右肩部或背部放射。寒战高热通常为弛张热,体温可高达 39℃ - 40℃以上。黄疸程度不一,取决于胆管梗阻的程度。此外,患者还可能伴有恶心、呕吐等消化道症状。
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胰腺炎:主要表现为急性上腹部疼痛,疼痛剧烈,呈持续性,可向腰背部放射,弯腰或前倾位时疼痛可稍有缓解。常伴有恶心、呕吐,呕吐后腹痛不缓解。部分患者可出现发热、腹胀、腹膜炎体征等。实验室检查血淀粉酶、脂肪酶升高,影像学检查可发现胰腺肿大、渗出等改变。
由于腹部 irAEs 的临床表现缺乏特异性,容易与肿瘤本身进展、其他消化系统疾病或 ICIs 的其他不良反应相混淆,因此需要借助敏感且特异的检查手段进行准确诊断。
三、MRI 在腹部 irAEs 中的应用价值
(一)技术优势
MRI 具有多参数、多序列成像的特点,能够从多个角度对腹部进行全面评估。其软组织分辨率高,可清晰显示腹部器官的解剖结构、形态、大小以及组织信号变化,对于早期发现腹部 irAEs 的细微病变具有重要意义。与 CT 相比,MRI 无电离辐射,对人体安全,尤其适用于需要多次复查的患者。此外,MRI 还可通过扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)、动态增强扫描(dynamic contrast - enhanced imaging, DCE - MRI)等功能成像技术,提供有关组织血流灌注、水分子扩散等信息,有助于进一步了解病变的性质和病理生理过程。
(二)诊断标准与参数
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肠壁增厚:在 T2WI 和增强 T1WI 序列上,受累肠壁可呈均匀或不均匀增厚,厚度常超过 3mm。增厚的肠壁在 T2WI 上表现为高信号,提示肠壁水肿;增强扫描后可见强化,强化程度与肠壁炎症的严重程度有关,轻度炎症时肠壁强化均匀,重度炎症时可出现分层强化,即黏膜层和浆膜层强化明显,而黏膜下层强化相对较弱。
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肠腔狭窄:由于肠壁炎症、水肿和纤维组织增生,可导致肠腔不同程度的狭窄,在 MRI 图像上表现为肠腔内径变窄,肠管形态僵硬。
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肠系膜改变:肠系膜血管增多、增粗,呈 “梳齿征”,在增强扫描时更为明显,提示肠系膜血管充血、扩张。同时,肠系膜脂肪间隙内可见条索状高信号影,代表脂肪组织的炎症浸润。
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DWI 表现:病变肠壁在 DWI 上呈高信号,表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)值降低,提示水分子扩散受限,反映了肠壁组织细胞密度增加和炎性细胞浸润。
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肝脏形态及信号改变:轻度肝炎时,肝脏形态可无明显变化,或仅表现为肝脏体积轻度增大。在 T2WI 上,肝脏信号可轻度增高,提示肝细胞水肿;增强扫描动脉期肝脏实质强化可不均匀,门静脉期和延迟期强化趋于均匀。随着病情进展,肝脏可出现不同程度的萎缩,肝裂增宽,肝表面凹凸不平。
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肝内胆管改变:部分患者可出现肝内胆管扩张,在 T2WI 上表现为肝内树枝状高信号影。扩张的胆管壁可增厚,增强扫描可见强化。
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肝实质 DWI 表现:肝炎患者肝脏实质在 DWI 上信号增高,ADC 值降低,且 ADC 值的变化与肝功能指标(如 ALT、AST)具有一定的相关性,可作为评估肝炎严重程度和治疗效果的参考指标。
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肾脏形态及信号改变:早期肾脏体积可增大,在 T2WI 上肾脏皮髓质分界不清,信号增高,提示肾实质水肿。增强扫描时,肾脏皮质强化减弱,髓质强化相对正常,表现为 “皮质 - 髓质反转征”,这是由于肾皮质血流灌注减少所致。
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肾周改变:肾周筋膜增厚,肾周脂肪间隙内可见条索状高信号影,提示肾周组织炎症反应。
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DWI 表现:急性肾损伤时,肾脏实质在 DWI 上信号增高,ADC 值降低,且 ADC 值的变化与肾功能指标(如血肌酐、尿素氮)的变化趋势一致,可用于监测病情进展和评估治疗效果。
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胆管壁增厚及强化:在 T2WI 和增强 T1WI 序列上,胆管壁呈均匀或不均匀增厚,厚度常超过 2mm。增厚的胆管壁在 T2WI 上表现为高信号,增强扫描后可见明显强化。
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胆管扩张:胆管炎常伴有胆管扩张,在 T2WI 上表现为胆管内径增宽,呈圆形或椭圆形高信号影。扩张的胆管可累及肝内胆管和(或)肝外胆管,严重时可呈 “软藤征”。
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胆汁信号改变:部分患者胆汁内可出现絮状或颗粒状高信号影,提示胆汁淤积或感染。
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胰腺形态及信号改变:急性胰腺炎时,胰腺体积弥漫性增大,边缘模糊。在 T2WI 上,胰腺实质信号增高,提示胰腺水肿;增强扫描动脉期胰腺实质强化不均匀,门静脉期和延迟期强化逐渐趋于均匀。坏死性胰腺炎时,胰腺内可见片状无强化区,代表胰腺组织坏死。
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胰周渗出:胰周脂肪间隙内可见条索状或斑片状高信号影,在 T2WI 上更为明显,代表胰周渗出。渗出液可积聚在小网膜囊、肾前间隙、结肠旁沟等部位,形成胰周积液。
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假性囊肿形成:胰腺炎后期,部分患者可形成假性囊肿,在 MRI 图像上表现为圆形或椭圆形的长 T1、长 T2 信号影,边界清晰,囊壁可增厚,增强扫描囊壁可见强化。
四、MRI 检查方案
(一)检查时机
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基线检查:对于计划接受 ICIs 治疗的患者,建议在治疗前进行一次基线 MRI 检查,以获取患者治疗前的腹部器官结构和功能信息,作为后续对比的基础。基线检查有助于发现患者治疗前已存在的腹部病变,避免与 ICIs 治疗过程中出现的 irAEs 混淆。
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治疗期间监测:在 ICIs 治疗过程中,应根据患者的具体情况进行定期监测。对于高风险患者,如联合免疫治疗、既往有腹部疾病史或存在其他 irAEs 的患者,建议每 3 - 4 个月进行一次 MRI 检查;对于低风险患者,可适当延长检查间隔时间,但一般不超过 6 个月。若患者在治疗期间出现可疑腹部 irAEs 的症状或体征,如腹痛、腹泻、黄疸、尿量减少等,应及时进行 MRI 检查。
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治疗后随访:ICIs 治疗结束后,仍需对患者进行随访。一般建议在治疗结束后 3 - 6 个月进行一次 MRI 检查,观察腹部情况是否稳定,有无迟发性腹部 irAEs 出现。对于治疗期间出现腹部 irAEs 的患者,随访时间应适当延长,密切观察病情的转归。
(二)检查序列
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T1WI 序列:采用自旋回波(spin echo, SE)或快速自旋回波(fast spin echo, FSE)序列,用于显示腹部器官的解剖结构,观察器官的形态、大小、位置以及与周围组织的关系。T1WI 上,肝脏、脾脏、肾脏等实质器官呈中等信号,脂肪组织呈高信号,液体呈低信号。
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T2WI 序列:常用 FSE 或单次激发快速自旋回波(single - shot fast spin echo, SS - FSE)序列,可清晰显示组织的含水量和水肿情况。在 T2WI 上,富含水分的组织如胆汁、尿液、肠液等呈高信号,脂肪组织呈中等信号,而实质器官信号相对较低。T2WI 对于发现腹部 irAEs 导致的组织水肿具有重要价值。
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DWI 序列:采用平面回波成像(echo planar imaging, EPI)技术,通过检测水分子的扩散运动来反映组织的微观结构变化。DWI 可敏感地发现腹部器官组织内水分子扩散受限的区域,在腹部 irAEs 中,如肠炎、肝炎、急性肾损伤等,病变部位常表现为 DWI 高信号,ADC 值降低。
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DCE - MRI 序列:经静脉注射对比剂(如钆剂)后,在不同时间点对腹部进行快速动态扫描,观察组织的血流灌注情况。DCE - MRI 可提供有关腹部器官血管分布、血流动力学变化以及病变强化特征等信息,有助于鉴别腹部病变的性质,判断 irAEs 的严重程度。
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磁共振胰胆管成像(magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)序列:采用重 T2WI 技术,使胆汁和胰液呈高信号,而周围组织呈低信号,从而清晰显示胆管和胰管的形态、走行和通畅情况。MRCP 对于诊断胆管炎、胰腺炎等累及胆管和胰管的 irAEs 具有重要意义。
(三)检查参数优化
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层厚:一般选择 5 - 8mm,以确保能够清晰显示腹部器官结构,同时避免部分容积效应。对于需要重点观察的区域,如肠道病变、胰腺等,可适当减小层厚至 3 - 5mm。
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矩阵:采用合适的矩阵大小,以提高图像空间分辨率。一般建议矩阵不低于 256×256,可根据设备性能和检查需求进行调整。高分辨率矩阵有助于清晰显示腹部器官的细微结构和病变细节。
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扫描视野(field of view, FOV):应足够覆盖整个腹部,避免遗漏病变。通常 FOV 在 35 - 45cm 左右,可根据患者体型进行适当调整。对于肥胖患者或腹部较大的患者,可适当增大 FOV;对于儿童或体型较小的患者,可适当减小 FOV。
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扫描时间:在保证图像质量的前提下,尽量缩短扫描时间,以提高患者的舒适度和配合度。可采用快速扫描序列或并行采集技术,减少扫描时间。对于不能配合长时间检查的患者,如儿童、老年人或病情较重的患者,可在检查前给予适当的镇静药物。
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对比剂使用:在进行 DCE - MRI 检查时,需要静脉注射对比剂。常用的对比剂为钆剂,剂量一般为 0.1 - 0.2mmol/kg 体重。注射对比剂时应注意速度和压力,避免外渗。注射后应根据不同序列的要求,把握好扫描时间,以获得最佳的图像效果。对于肾功能不全的患者,使用钆剂时需谨慎,可根据肾小球滤过率调整对比剂剂量或选择其他替代对比剂。
五、MRI 诊断报告规范
(一)报告内容
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患者基本信息:包括姓名、性别、年龄、住院号、检查日期等,确保信息准确无误,便于临床医生查阅和追踪患者资料。
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检查技术与方法:详细描述本次 MRI 检查所采用的序列、参数以及对比剂使用情况等,使临床医生了解检查的完整性和可靠性。例如,应说明是否进行了 T1WI、T2WI、DWI、DCE - MRI、MRCP 等关键序列检查,对比剂的种类、剂量和注射方式等。
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肝脏:描述肝脏的大小、形态、轮廓是否规整,肝实质信号是否均匀,有无局灶性病变或弥漫性病变。报告肝内胆管是否扩张,胆管壁是否增厚,以及肝脏血管的显示情况。对于增强扫描,应描述肝脏实质的强化方式,有无异常强化区域。如 “肝脏大小、形态正常,肝实质信号均匀,未见局灶性病变。肝内胆管未见扩张,胆管壁不厚。增强扫描动脉期肝脏实质强化均匀,门静脉期和延迟期强化与动脉期一致,未见异常强化灶”。
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胆囊及胆管:观察胆囊的大小、形态、胆囊壁厚度,胆囊内有无结石、息肉或占位性病变。描述肝外胆管的管径、走行,胆管壁是否增厚,有无狭窄或扩张。MRCP 图像上应报告胆管系统的整体形态和通畅情况。如 “胆囊大小、形态正常,胆囊壁不厚,胆囊内未见结石及占位。肝外胆管管径正常,走行自然,胆管壁无