NCCN 临床实践指南：系统性肥大细胞增多症（Systemic Mastocytosis）2025 V1

版本：Version 1.2025（2025‑02‑21），基于 WHO‑2022 造血淋巴肿瘤分类。 ⚠️仅供学习，不能替代临床诊疗。 缩写：

• SM：系统性肥大细胞增多症；ISM：惰性系统性肥大细胞增多症
• Adv‑SM：进展型 / 晚期系统性肥大细胞增多症
• ASM：侵袭性系统性肥大细胞增多症；SM‑AHN：系统性肥大细胞增多症伴相关血液肿瘤
• MCL：肥大细胞白血病；KIT D816V：最常见驱动突变
• Avapritinib (阿伐普利尼)；Midostaurin (米哚妥林)；allo‑HSCT：异基因造血干细胞移植
• S/A/R：SRSF2‑ASXL1‑RUNX1（预后不良突变 panel）；Tryptase：类胰蛋白酶（血清类胰蛋白酶）

疾病概述：系统性肥大细胞增多症（SM）是KIT 驱动的克隆性肥大细胞增殖性疾病，肥大细胞克隆浸润骨髓及髓外器官；分为非进展型（惰性 ISM）与进展型 Adv‑SM（ASM / SM‑AHN / MCL）两大类。

一、诊断与诊断标准（WHO‑2022/NCCN 采纳）

主要诊断标准（Major）

骨髓活检 / 其他髓外器官：多灶肥大细胞聚集（≥15 个肥大细胞聚集灶）PMC。

次要标准（Minor，4 条）

1. 骨髓涂片：≥25% 肥大细胞为异型 / 梭形肥大细胞；
2. 骨髓 / 外周血检出KIT‑D816V（或其他 816 密码子激活突变）；
3. 骨髓 / 外周血肥大细胞表达CD25（常伴 CD2）免疫表型；
4. 血清类胰蛋白酶持续＞20 ng/mL（⚠️合并其他血液肿瘤 SM‑AHN 时：此条不计入次要标准）PMC。

✅确诊 SM：1 条主要标准 + ≥1 条次要标准；或 ≥3 条次要标准PMC。

✅基线全套评估（强制必做）

1. 实验室

1. CBC + 外周血涂片；肝肾功能；血清类胰蛋白酶（基线 + 随访）；
2. 分子（核心）：
   • 骨髓 / 外周血高敏检测 KIT‑D816V（dd‑PCR/NGS），检测突变等位基因频率 VAF；
   • 髓系 NGS panel：SRSF2、ASXL1、RUNX1(S/A/R)；S/A/R 突变提示预后差、生存期更短。
3. 过敏 / 介质激活评估：肥大细胞激活症状问卷（ISM‑SAF / Adv‑SM‑SAF 症状评分量表），评估潮红、瘙痒、腹痛、腹泻、低血压、过敏休克史。

2. 骨髓（必做）

• 骨髓穿刺 + 活检；免疫组化 CD117、CD25、CD2；计数肥大细胞比例；有无原始 / 幼稚肥大细胞。

3. 分型分层（疾病亚型）

1. ISM 惰性系统性肥大细胞增多症 (非进展型)
   • 骨髓肥大细胞浸润，无 C‑发现（无器官损伤）；皮肤病变多见；类胰蛋白酶可升高；不做减瘤治疗；仅对症。
2. Adv‑SM 进展型（晚期）：满足 ASM / SM‑AHN / MCL 之一
   • ASM 侵袭性 SM：存在 C‑发现（器官损伤：骨破坏、骨髓衰竭、肝 / 脾 / 胃肠道器官损伤）；无其他血液肿瘤。
   • SM‑AHN：SM 合并其他髓系 / 淋系血液肿瘤（MDS、MPN、AML 等）。
   • MCL 肥大细胞白血病：骨髓涂片肥大细胞≥20%；高度侵袭性、预后差。

⚠️皮肤肥大细胞增多症（仅皮肤受累）不属于系统性 SM。

二、风险分层与预后不良因素

不良预后因素（Adv‑SM）

1. KIT‑D816V 高 VAF；
2. S/A/R (SRSF2/ASXL1/RUNX1) 基因突变；
3. 骨髓原始 / 幼稚肥大细胞比例升高；
4. 血小板降低、贫血、肝功能异常；
5. 肥大细胞白血病 MCL。

三、非进展型：惰性系统性肥大细胞增多症（ISM）

ISM：不需要减瘤 / KIT 靶向药物，以介质症状控制、诱因规避、患者教育为主（1 类推荐）。

1. 规避肥大细胞激活触发因素：药物、造影剂、昆虫叮咬、温度剧烈变化、酒精、部分 NSAIDs、麻醉 / 手术应激。
2. 对症药物（控制介质释放症状）
   • H1/H2 抗组胺药；色甘酸钠；白三烯拮抗剂；
   • 反复发作严重过敏 / 介质风暴：奥马珠单抗 (Omalizumab) 抗 IgE 单抗；
3. 监测：每 6‑12 个月：体格、血常规、血清类胰蛋白酶；每年骨髓评估按需；警惕向进展型转化。

只有出现向 Adv‑SM 转化证据，才启动减瘤靶向治疗。

四、进展型系统性肥大细胞增多症 Adv‑SM (ASM / SM‑AHN / MCL)

Avapritinib (阿伐普利尼)：进展型 SM 一线首选，Ⅰ 类推荐；无论 D816V 是否阳性，D816V 阳性获益最显著。

一线首选（Adv‑SM：ASM / SM‑AHN / MCL，血小板≥50×10⁹/L）

1. Avapritinib（阿伐普利尼）：优先首选（Category‑1）
   • KIT D816V 强效抑制；可快速降低肿瘤负荷、改善 C‑发现、提升类胰蛋白酶应答。
   • 警告：颅内出血风险：血小板＜50 × 10⁹/L 禁用阿伐普利尼。
2. 备选方案（血小板不足、不耐受 avapritinib）
   • Midostaurin（米哚妥林）；干扰素‑α（聚乙二醇干扰素）；克拉屈滨；参加临床试验。

⚠️血小板＜50×10⁹/L：不可使用 Avapritinib；换米哚妥林 / 其他方案。

疗效评估目标（Adv‑SM）

1. 血液学缓解：血细胞改善；C‑发现器官损伤逆转；
2. 分子：降低 KIT‑D816V 等位基因频率 (VAF)；血清类胰蛋白酶下降；
3. 症状：SM‑SAF 症状评分改善。

五、复发 / 难治进展型 SM

1. 重新评估：复查骨髓、KIT‑D816V VAF、S/A/R 突变状态；评估是否转化 MCL。
2. 既往未使用 Avapritinib：优先 Avapritinib。
3. Avapritinib 失败：
   • Midostaurin（米哚妥林）；克拉屈滨；干扰素；
   • 异基因造血干细胞移植 allo‑HSCT（适合 fit 患者）；
   • 强烈推荐优先进入临床试验。

allo‑HSCT 异基因造血干细胞移植指征（严格限定）

移植适应症（2A 类）：

1. MCL 肥大细胞白血病；
2. ASM 经 Avapritinib/Midostaurin 治疗后仍然进展；
3. SM‑AHN，血液肿瘤部分高危、对靶向治疗无应答。

ISM 惰性禁止移植；惰性不做移植；移植存在移植相关死亡、GVHD 风险。

六、重要并发症与急症管理

1. 肥大细胞激活综合征 / 类过敏休克
   • 急救：肾上腺素肌注为首选；糖皮质激素、H1/H2 抗组胺药为辅助，不能替代肾上腺素；
   • 手术 / 麻醉 / 侵入操作术前：充分风险评估，术前预处理，备好急救肾上腺素。
2. 骨病：溶骨性骨破坏 / 骨质疏松：双膦酸盐 / 地诺单抗。
3. SM‑AHN：两个疾病同时管理，分别评估肥大细胞克隆与伴随血液肿瘤；两者分开评估疗效。

七、监测随访方案

1. 惰性 ISM

• 每 6‑12 个月：血常规、类胰蛋白酶、症状评分；怀疑进展时复查骨髓。

2. Adv‑SM 正在靶向治疗（Avapritinib / Midostaurin）

1. 前 6 个月：每 4‑8 周：血常规、类胰蛋白酶、KIT‑D816V VAF；症状评分。
2. 达到稳定缓解后：每 3‑6 个月复查；每年骨髓复查；持续监测 S/A/R 克隆演变。
3. Avapritinib 治疗重点监测：血小板计数、出血、颅内出血征象。

八、2025 V1 版本关键更新要点

1. ✅Avapritinib（阿伐普利尼）提升为 Adv‑SM 一线 Ⅰ 类首选，用于 ASM、SM‑AHN、MCL；血小板≥50×10⁹/L 方可使用。
2. ✅强调KIT‑D816V 等位基因频率 VAF作为疗效 / 随访重要生物标志物；类胰蛋白酶不能单独用来判断疗效。
3. ✅新增S/A/R(SRSF2‑ASXL1‑RUNX1)突变作为重要预后不良标志物，初诊必须检测。
4. ✅症状评估标准化：采用SM‑SAF 症状评分量表评估肥大细胞介质相关症状，用于基线和随访疗效评估。
5. ✅惰性 ISM：不用 KIT 靶向药；仅对症 + 诱因规避；不移植。
6. ✅Avapritinib 禁忌症：血小板＜50 × 10⁹/L 禁用。

快速速记

1. ISM (惰性)：对症、避诱因；不用靶向药，监测防止进展。
2. Adv‑SM (ASM/SM‑AHN/MCL)：Avapritinib 一线首选；血小板≥50×10⁹/L。
3. 血小板＜50×10⁹/L：不能用 Avapritinib；换米哚妥林等。
4. S/A/R 基因突变提示预后差；VAF 动态监测 KIT‑D816V。
5. MCL / 靶向难治 fit 患者：评估异基因造血干细胞移植