2025 国际专家组建议：儿童和青少年慢性髓性白血病慢性期 (CML‑CP) 管理

文献：Management of children and adolescents with chronic myeloid leukemia in chronic phase: International pediatric chronic myeloid leukemia expert panel recommendations，发表于 Leukemia, 2025;39:779‑791PubMed。 来自 22 个国家国际专家小组，第一部专门针对儿童 / 青少年 CML‑CP 国际共识，无既往专门儿童 CML 国际指南，中国专家参与编写。 适用：儿童、青少年（0‑19 岁）慢性期 CML (CML‑CP)。 ⚠️仅供学习，不替代临床诊疗。

缩写：

• CML‑CP：慢性髓性白血病‑慢性期；ELTS：EUTOS 长期生存风险评分 (儿童专属预后评分)
• TKI：酪氨酸激酶抑制剂；1G‑TKI：伊马替尼；2G‑TKI 二代 TKI：达沙替尼、尼洛替尼
• BCR‑ABL1 (IS)：国际标准化 PCR 定量；MMR 主要分子学缓解；DMR 深度分子学缓解 (MR4/MR4.5)
• TFR：无治疗缓解 (TKI 停药尝试)；allo‑HSCT：异基因造血干细胞移植

一、诊断与基线评估

1 确诊标准

1. 外周血 / 骨髓检出t (9;22)(q34;q11.2)，BCR‑ABL1 融合基因阳性；临床处于慢性期，无加速 / 急变证据。
2. 完整基线评估：
   1. 血常规：白细胞、血小板、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞；脾脏大小；评估高白细胞淤滞（白细胞＞200 × 10⁹/L 警惕白细胞淤滞）。
   2. 骨髓：骨髓涂片、骨髓活检、细胞遗传学（G‑显带染色体）。
   3. BCR‑ABL1‑IS 标准化定量基线值；
   4. ELTS 风险评分（儿童 CML 唯一经过验证预后评分），分为低危 / 高危组，指导一线 TKI 选择ASCO Publi...。
3. 急症处理：高白细胞淤滞综合征：优先 TKI 快速降肿瘤负荷；谨慎白细胞单采，不作为首选；避免仅用羟基脲长期控制。

⚠️区分：加速期 (AP)/ 急变期 (BP) 不属于本共识慢性期路径。

二、风险分层：ELTS 评分（儿童 CML 专属）

ELTS 评分是儿童 CML‑CP唯一经过验证预测无进展生存的预后工具，用于初诊分层，决定选择一代还是二代 TKI。

• ELTS 低危：选一代 TKI 伊马替尼；
• ELTS 高危：优先二代 TKI（达沙替尼 / 尼洛替尼）追求更早更深分子缓解ASCO Publi...。

三、一线初始治疗（核心）

allo‑HSCT 不再作为儿童 CML‑CP 一线治疗！ 历史上过去移植为标准；现在 TKI 为首选，移植退出一线中国医学科...。

1. 初诊 CML‑CP TKI 初始选择

1. ELTS 低危组：伊马替尼 (一代 TKI，1G‑TKI)，体表面积给药：260‑340 mg/m²/ 天，最大不超过 400 mg qd。
2. ELTS 高危组：优先二代 TKI (2G‑TKI)：达沙替尼 / 尼洛替尼；更快获得深度分子缓解，更有机会实现深度分子缓解，为未来尝试停药创造条件ASCO Publi...。

• 伊马替尼：耐受性好；不良反应：肌肉痛性痉挛、水肿、皮疹、胃肠道。
• 达沙替尼：警惕胸腔积液；尼洛替尼：警惕血脂、糖代谢、心血管风险；

给药：严格按体表面积，禁止直接照搬成人固定 400/800mg 成人剂量。

重要治疗原则

1. 不推荐羟基脲长期单独作为长期控制；羟基脲仅用于 TKI 起效前短期桥接降白细胞。
2. 不做一线异基因造血干细胞移植 allo‑HSCT。

• allo‑HSCT 指征：①进展加速期 / 急变期；②≥多线 TKI 失败；③T315I 等高度耐药突变；TKI 无法控制疾病，桥接 TKI 达到控制后移植中国医学科...。

四、监测方案（儿童关键）

儿童青少年必须标准化BCR‑ABL1 (IS) 实时定量 PCR 监测，外周血检测。

1. 治疗前：基线 BCR‑ABL1 (IS)
2. 治疗第 1‑2 年：每 3 个月检测一次 BCR‑ABL1‑IS；
   • 未达 MMR：维持每 3 月；
   • 连续 2 次稳定获得深度分子缓解 (DMR，MR4/MR4.5) 后，可延长至每 6‑12 个月复查。
3. 儿童青少年额外长期监测项目（共识重点强调）
   • 生长发育、身高体重、青春期 / 性腺发育、青春期启动（青春期青少年重点）
   • 甲状腺功能、血脂代谢、肝肾功能；
   • 药物毒性、骨骼肌肉、心血管；
   • 用药依从性评估（青少年最大挑战！）：青春期容易漏服、忘记服药、隐瞒漏服，依从性差是儿童治疗失败首要可避免原因；家庭 / 心理社会支持教育必不可少PMC。

依从性是儿童青少年 TKI 治疗失败首要因素，需要定期询问服药障碍：口味、服药时间、上学、社交、心理负担、副作用。

五、疗效目标与治疗应答定义（参照 IS 标准）

• MMR (主要分子学缓解)：BCR‑ABL1‑IS ≤0.1%
• MR4：BCR‑ABL1‑IS ≤0.01%
• MR4.5：BCR‑ABL1‑IS ≤0.0032%（深度 DMR，停药尝试目标）

疗效评估时间节点（关键时间点）

• 3 个月、6 个月、12 个月、之后每 6‑12 个月

1. 3 个月：评估早期分子学反应；
2. 12 个月：目标达到 MMR (BCR‑ABL1‑IS ≤0.1%)；理想目标争取 MR4/MR4.5 深度分子缓解。

治疗失败 / 警告（需要更换 TKI）

1. 3 个月：BCR‑ABL1‑IS＞10%；
2. 6 个月：未达到 MMR；
3. 12 个月：未达到 MR4；
4. 丧失已获得的 MMR/DMR；
5. 出现克隆进展、激酶区突变；
6. 不可耐受 TKI 毒性。

出现以上：进行激酶区突变检测（BCR‑ABL1 激酶域测序），更换另一代 TKI。

六、TKI 换药原则（耐药 / 不耐受）

1. 治疗警告 / 治疗失败：做ABL 激酶区突变分析。
2. 根据突变谱选择下一个 TKI：
   • T315I 突变：二代 TKI 全部耐药，需要三代 TKI（普纳替尼 ponatinib）桥接，后续评估 allo‑HSCT。
3. 不耐受：因药物副作用不能耐受当前 TKI，换另一代 TKI。

七、无治疗缓解 TFR（儿童 TKI 停药尝试，本共识最大亮点）

儿童青少年首次给出 TKI 停药 (TFR) 的正式推荐标准，这是该共识重要贡献PubMed。

TKI 停药尝试前提（全部同时满足）

1. 确诊为慢性期 CML，始终未进展加速 / 急变期；
2. 持续 ** 稳定深度分子学缓解：MR4.5（BCR‑ABL1‑IS ≤0.0032%）持续至少 ≥2 年，连续多次 PCR 证实；
3. 年龄：儿童 / 青少年（青春期青少年）；
4. 家庭与患儿充分知情同意；充分告知停药后复发风险；
5. 具备可靠高频密切 PCR 监测条件，停药后严密监测。

⚠️儿童 TFR 证据等级低于成人；复发率高于成人；停药后必须极严密监测 BCR‑ABL1‑IS。

• 停药后：前 2 年每 4‑6 周复查 BCR‑ABL1‑IS；一旦 BCR‑ABL1‑IS 回升＞0.1%（丧失 MMR）立即重启原 TKI 治疗。
• 重启 TKI 后绝大多数可再次重新回到 DMR。

不满足 MR4.5 持续 2 年：不建议尝试停药，继续维持 TKI 治疗。

八、特殊临床问题

1. 儿童青少年依从性（重中之重）

青春期青少年依从性下降非常常见；青春期、学业、社交、心理羞耻感，导致漏服、自行减药、偷偷停药。

• 对策：定期和患儿单独谈话（避开家长）；家庭教育；简化给药；心理支持；识别漏服；家庭共同参与。

2. 不良反应长期随访

• 伊马替尼：肌肉痛痉挛、水肿、胃肠道；
• 达沙替尼：胸腔 / 心包积液；
• 尼洛替尼：血脂异常、糖代谢异常、血管风险；
• 长期监测身高、青春期发育、甲状腺。

3. allo‑HSCT 移植适应证（严格限制）

allo‑HSCT不作为慢性期一线；仅用于：

1. 加速期、急变期；
2. ≥多线 TKI 失败，包括 T315I 突变；
3. 多种 TKI 均不耐受，无法维持分子缓解；

移植前优先 TKI 桥接，尽可能回到慢性期再移植，移植在慢性期进行，降低移植死亡率。

九、2025 国际专家组核心要点总结

1. ✅TKI 是儿童 CML‑CP 一线标准，allo‑HSCT 退出慢性期一线；移植仅用于多线失败 / 进展加速急变期。
2. ✅ELTS 风险评分（儿童专属）指导 TKI 选择：低危伊马替尼；高危优先二代 TKI。
3. ✅标准化 BCR‑ABL1‑IS 定量 PCR，3‑6‑12 个月关键节点；稳定 DMR 后可放宽至每 6‑12 个月监测。
4. ✅青春期青少年依从性是最大挑战，定期评估服药依从性，家庭心理教育支持。
5. ✅首次给出儿童青少年 TKI 停药 (TFR) 标准：MR4.5 持续≥2 年才可尝试停药；停药后高频严密 PCR 监测，一旦丢失 MMR 立即重启 TKI。
6. ✅生长发育、青春期、内分泌代谢长期系统随访是儿童区别成人 CML 的核心。
7. ✅激酶区突变检测用于耐药后，T315I 优先三代 TKI 桥接，评估移植。

快速核心速记

1. 儿童 CML‑CP 一线首选 TKI；ELTS 评分选一代 / 二代 TKI；移植不作为初治一线。
2. 每 3 个月 PCR 监测 BCR‑ABL1‑IS；高危尽早追求 MR4.5 深度缓解。
3. MR4.5 持续≥2 年，才可以谨慎尝试 TKI 停药 (TFR)；停药后严密监测，回升＞0.1% 马上重启 TKI。
4. 青春期重点盯服药依从性；漏服是儿童治疗失败主要原因。
5. 移植：仅用于加速 / 急变期、多线 TKI 失败、T315I 突变。