NCCN 2025.V3 慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤 (CLL/SLL) 指南要点

版本：NCCN CLL/SLL Version 3.2025 ⚠️仅供学习，不替代临床决策。 缩写：

• CLL‑SLL：慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤
• cBTKi：共价 BTK 抑制剂：伊布替尼 Ibrutinib、阿卡布替尼 Acalabrutinib、泽布替尼 Zanubrutinib
• nc‑BTKi：非共价 BTK 抑制剂：Pirtobrutinib (匹妥布替尼)
• MRD：可测量微小残留病；RT：Richter 转化；CLL‑IPI：CLL 国际预后指数
• del (17p)/TP53 突变：最高危预后因素；IGHV：免疫球蛋白重链可变区

一、诊断与基线评估

1. 诊断标准

1. CLL：外周血单克隆 B 淋巴细胞≥5 × 10⁹/L；典型形态：小成熟淋巴细胞，染色质凝块状；
2. SLL：淋巴结 / 组织病理确诊，外周血 B 细胞可＜5 × 10⁹/L，无白血病相；
3. 单克隆 B 细胞增多症 (MBL)：B 细胞＜5 × 10⁹/L，只随访，不治疗。

✅基线必做检查

1. 血液：血常规、网织红、LDH、β2‑微球蛋白、直接抗人球蛋白试验 (AIHA 评估)；
2. 免疫表型：流式 CD5、CD19、CD20、CD23、CD43、CD200、κ/λ 轻链限制性；
3. 分子 / 细胞遗传学（核心）
   • FISH：del(17p)/TP53、del(11q)、+12、del(13q)；
   • TP53 基因测序（FISH 17p 缺失不等于 TP53 点突变，测序必须做）；
   • IGHV 突变状态（突变 / 未突变）；
4. 影像：颈 / 胸 / 腹 / 盆腔 CT；怀疑 Richter 转化：PET‑CT；
5. 骨髓：不是必须；出现血细胞减少原因不明、治疗前评估、怀疑转化时做；
6. 并发症基线：自身免疫性溶血性贫血 (AIHA)、免疫性血小板减少 ITP；
7. 支持：疫苗评估、感染风险评估、心脏、房颤、出血风险基线。

⚠️鉴别：必须排除套细胞淋巴瘤（cyclin‑D1 / FISH t (11;14)），排除 B‑PLL (B 细胞幼淋白血病)。

预后分层（CLL‑IPI）

风险因子：年龄＞65 岁、Binet B/C、IGHV 未突变、del (17p)/TP53 异常、β2‑MG 升高

• 有利：isolated del (13q)，IGHV‑M（IGHV 突变）
• 中等：+12、正常核型
• 高危：del (11q)；极高危：del (17p)/TP53 突变，IGHV‑U（IGHV 未突变）

核心原则：早期 Rai 0 期 / Binet A 期，无症状不需要早期治疗；**** 早期治疗不能延长总生存，只观察等待。

启动治疗指征（必须有下面至少 1 项）

1. 疾病相关 B 症状：持续发热＞38℃、盗汗、6 个月体重下降＞10%、严重乏力影响生活；
2. 进行性骨髓衰竭：
   • AIHA（激素 / 支持无效）；
   • 免疫性血小板减少 ITP；
   • 进行性贫血、血小板减少；
3. 巨大淋巴结 / 器官：淋巴结＞10 cm；进行性增大脾大 / 巨脾压迫症状；
4. 淋巴细胞倍增时间＜12 个月；
5. Richter 转化（Richter 综合征）。

单纯淋巴细胞高、无症状：不治疗，观察等待。

二、一线治疗（初治）

分层依据：TP53/del (17p) 状态、IGHV、年龄、合并症、房颤 / 出血、合并症、体能状态

① 高危：del (17p)/TP53 突变（无论年龄）

不推荐传统化学免疫治疗 (FCR/BR) 首选优先方案（Preferred Category‑1/2A）

1. 共价 BTK 抑制剂 (cBTKi) 单药：阿卡布替尼 / 泽布替尼 / 伊布替尼（持续口服，直至进展 / 不耐受）
2. BTKi + BCL‑2 抑制剂 (维奈克拉 Venetoclax)：伊布替尼 + 维奈克拉，由 2B 升级为2A 类推荐；固定时限治疗（有限疗程）
3. BTKi ± Obinutuzumab（奥妥珠单抗，抗 CD20）

② 无 del (17p)/ 无 TP53 突变（无 17p 异常）

1. 有限疗程方案：BTKi + 维奈克拉 ± 奥妥珠单抗（阿卡布替尼 / 泽布替尼 + 维奈克拉 ± 奥妥珠单抗为 Category‑1 优先）；
2. BTKi 单药持续；
3. 老年 / 合并多合并症：BTKi 单药；
4. Fit 年轻、IGHV‑M（IGHV 突变）：BTKi + 维奈克拉 ± 奥妥珠单抗有限疗程优先；

旧 FCR（氟达拉滨 + 环磷酰胺 + 利妥昔单抗）仅保留为其他可选方案，不再优先推荐。

重要更新 2025V3：

• 伊布替尼 + 维奈克拉升级为 2A 类；
• 奥妥珠单抗优先于利妥昔单抗；
• 维奈克拉 + 奥妥珠单抗为一线重要选择。

三、复发 / 难治 R‑R CLL/SLL（二线及以后）

关键新药更新（2025 V3 重大更新）

1. Pirtobrutinib（匹妥布替尼，非共价 BTKi，nc‑BTKi）Category‑1 优先推荐
   • 用于：既往接受过共价 BTKi (cBTKi)± 维奈克拉（BTK+BCL‑2 双重暴露后进展）；
   • 对 BTK‑C481S 突变（共价 BTKi 耐药）有效；
   • 从 “特定情况可用” 升级到Preferred 首选方案。
2. 维奈克拉 + 奥妥珠单抗（Venetoclax+Obinutuzumab）提升至 Preferred 首选；维奈克拉 + 利妥昔单抗降为其他可选方案；
3. 既往 BTKi 进展后：
   • 若 BTKi 不耐受（房颤、出血）：换其他共价 BTKi 或换 Pirtobrutinib；
   • BTKi 疾病进展：优先 Pirtobrutinib；
4. 维奈克拉进展：可换 BTKi（如果之前未充分暴露）、Pirtobrutinib、临床试验。

⚠️删除：伊布替尼 + 维奈克拉作为复发 / 难治优先方案。

复发分层处理

1. 既往只用过 BTKi 进展：Pirtobrutinib；维奈克拉 + 奥妥珠单抗；临床试验；
2. BTKi + 维奈克拉均暴露后进展（双重暴露）：Pirtobrutinib Category‑1 首选；参加临床试验；CAR‑T；双特异性抗体；
3. Richter 转化 (Richter 转化 RT)：PET‑CT + 活检确认；
   • 局限 RT：化疗（R‑CHOP 样）；缓解后，适合患者优先异基因造血干细胞移植 allo‑HSCT；Pirtobrutinib 对部分 Richter 有效。

四、重要药物与耐药

1. 共价 BTKi 耐药主要机制：BTK‑C481S 突变；PLCG2 突变 → 用 Pirtobrutinib；
2. Pirtobrutinib 同样可产生耐药（非 C481 位点 BTK 突变），进展后进入临床试验；
3. 维奈克拉：必须阶梯爬坡剂量，警惕肿瘤溶解综合征 TLS；TLS 高危住院给药。

五、Richter 转化 (Richter 综合征)

• 发生率：2‑10%；多数转化为弥漫大 B 细胞淋巴瘤 DLBCL；少数霍奇金样转化；
• 确诊必须：淋巴结 / 病灶活检；PET‑CT 评估全身病灶；
• 治疗：R‑CHOP 样化疗；达到缓解后，适合移植者allo‑HSCT 巩固；
• Pirtobrutinib 在 Richter 转化队列显示有效，用于不适合强化化疗患者；
• 预后差；临床试验优先。

六、监测随访

初治 / 一线治疗随访

1. BTKi 单药：每 2‑3 个月：血常规、LDH、β2‑MG；体格；淋巴结 / 脾脏；
2. 有限疗程（BTKi + 维奈克拉固定疗程）：结束后严密监测 MRD；
   • MRD 阴性（uMRD）：定期随访；
   • MRD 转阳：密切监测；出现临床复发启动二线；
3. 17p/TP53 异常：更密监测；每 3‑6 个月复查 FISH/TP53；
4. Richter 转化监测：出现快速淋巴结增大、LDH 飙升、B 症状：立刻 PET‑CT + 活检。

MRD（可测量微小残留病）

• 外周血多参数流式 MRD（10⁻⁴水平）；uMRD（不可检测 MRD）是重要预后终点；但 MRD 阳性≠立即需要治疗。

七、重要支持治疗

1. 自身免疫性溶血性贫血 AIHA：糖皮质激素；利妥昔单抗；避免单用脾切除；BTKi 可诱发 / 加重溶血；
2. 感染：** 接种疫苗：灭活疫苗优先；避免活疫苗；每年流感、肺炎球菌；
3. 肿瘤溶解综合征 TLS：维奈克拉起始爬坡，高危住院；
4. BTKi 不良反应管理：房颤、高血压、出血风险；抗凝 / 抗血小板评估。

八、2025.V3 主要更新点对比旧版

1. ✅Pirtobrutinib (Pirtobrutinib) 升级为 Preferred 首选（Category‑1），用于 BTKi + 维奈克拉双重暴露进展。
2. ✅一线：伊布替尼 + 维奈克拉由 2B 升级为 2A 推荐（固定有限疗程）。
3. ✅复发 / 难治：维奈克拉 + 奥妥珠单抗提升为 Preferred 首选；维奈克拉 + 利妥昔单抗降为其他可选。
4. ✅删除：伊布替尼 + 维奈克拉作为复发 / 难治优先方案。
5. ✅强调：TP53 测序不可省略；FISH del17p 不等于 TP53 点突变。
6. ✅明确：IGHV 突变状态对一线有限疗程方案的分层价值。
7. ✅Richter 转化：Pirtobrutinib 纳入治疗选项，缓解后优先 allo‑HSCT。
8. ✅MBL（单克隆 B 细胞增多症）明确：仅观察，不治疗。

快速核心速记

1. 早期无症状 CLL，只观察等待，不要早治；治疗看症状 / 器官损害。
2. del (17p)/TP53 突变：优先 BTKi（共价 BTKi），或 BTKi + 维奈克拉有限疗程；不用老化疗免疫作为首选。
3. BTKi（共价）耐药（C481S 突变）：Pirtobrutinib（非共价 BTKi）为 1 类首选。
4. 双重暴露（BTKi + 维奈克拉均失败）：Pirtobrutinib 首选；临床试验。
5. Richter 转化：活检 + PET‑CT；化疗缓解后 allo‑HSCT。
6. MRD 阴性不等于治愈；MRD 阳性≠马上用药，看临床。