NCCN 系统性轻链淀粉样变性（AL 淀粉样变性）2025.V2

NCCN Systemic Light‑Chain (AL) Amyloidosis Version 2.2025 ⚠️仅供学习，不能替代临床诊疗。 缩写：

• AL(AL‑Amyloidosis)：系统性轻链淀粉样变性；
• dFLC：受累与未受累游离轻链差值；iFLC/uFLC：受累 / 未受累游离轻链；
• HDM‑ASCT：大剂量美法仑 + 自体造血干细胞移植；
• Dara‑CyBorD：达雷妥尤单抗 + 环磷酰胺 + 硼替佐米 + 地塞米松；
• NT‑proBNP、cTnT：心脏分期核心标志物；
• VGPR：非常好的部分缓解；CR：血液学完全缓解。

疾病本质：克隆性浆细胞产生错误折叠单克隆免疫球蛋白轻链，沉积于全身器官，造成器官损伤；治疗目标：深度血液学缓解，器官缓解晚于血液学缓解。

一、诊断与基线全套评估

1 确诊必备

1. 组织活检证实淀粉样物质沉积：腹部皮下脂肪垫抽吸活检（首选初筛）；受累器官活检（肾、心、胃肠道、神经等）；刚果红染色 + 偏振光苹果绿双折射；质谱蛋白质组金标准（确认轻链来源 AL 型，排除 ATTR、AA 等其他淀粉样变）。
2. 克隆证据：血清 / 尿蛋白电泳、免疫固定电泳；血清游离轻链 (sFLC) 检测（dFLC）。

✅基线必做检查套餐

1. 血液学：血清游离轻链（sFLC），计算 dFLC；血清 / 尿免疫固定电泳；骨髓穿刺 + 活检：骨髓浆细胞比例、免疫组化 κ/λ，浆细胞克隆评估；FISH 浆细胞遗传学（t (11;14) 最重要）。
2. 心脏评估（最关键预后）：NT‑proBNP、高敏肌钙蛋白 T (cTnT)；心脏超声（应变 / 斑点追踪）；心脏 CMR（心脏磁共振）。
3. 其他器官评估
   • 肾：24h 尿蛋白 / 尿蛋白肌酐比、肾功能；
   • 肝：肝功能、碱性磷酸酶；
   • 神经：周围神经、自主神经（体位性低血压、胃肠动力紊乱）；
4. 预后分期（Mayo 2004 心脏分期，NCCN 采纳）

风险因子：①NT‑proBNP ≥1800 ng/L；②cTnT ≥0.025 μg/L；③dFLC≥180 mg/L

• Stage Ⅰ：0 个危险因素
• Stage Ⅱ：1 个危险因素
• Stage Ⅲ：2 个危险因素
• Stage Ⅳ：全部 3 个危险因素；Stage Ⅳ 预后最差，死亡率高

⚠️鉴别：必须排除 ATTR（转甲状腺素蛋白淀粉样变性，遗传性 / 野生型）、AA 淀粉样变性、局灶性淀粉样变。

二、初治：新诊断 AL 淀粉样变性

总体原则

• 治疗目标：追求血液学 CR/VGPR；血液学缓解先出现，器官改善滞后数月‑1 年以上。
• 评估衰弱 / 老年综合评估；评估心脏、血压、低血压风险；带状疱疹预防（蛋白酶体抑制剂 / 达雷妥尤单抗）；乙肝筛查。

1. 适合移植候选者（HDM‑ASCT，大剂量美法仑 + 自体干细胞移植）

严格筛选：心功能尚可，NT‑proBNP 不要极度升高，无严重多器官终末衰竭；仅限经验丰富中心开展。

1. 诱导（移植前减瘤）：
   • Dara‑CyBorD（达雷妥尤单抗‑硼替佐米‑环磷酰胺‑地塞米松）为 Preferred 首选 Category‑1（ANDROMEDA 试验）；
   • 也可：硼替佐米‑环磷酰胺‑地塞米松 (CyBorD)。
2. 诱导 2‑4 周期，争取达到至少 VGPR，再行HDM‑ASCT（自体干细胞移植）。

⚠️不允许直接直接移植，先诱导降克隆负荷；移植仅适合低‑中危，晚期 Ⅳ 期不推荐移植。

2. 不适合移植（绝大多数患者；高龄、严重心脏受累、多器官衰竭）

Preferred 首选：Dara‑CyBorD（达雷妥尤单抗 + 硼替佐米 + 环磷酰胺 + 地塞米松）Category‑1

• 周期：通常 4‑6 周期诱导；之后评估：达到 CR/VGPR 后，可达雷妥尤单抗单药维持（可选）。 备选：CyBorD（硼替佐米 + 环磷酰胺 + 地塞米松）。

⚠️2025.V2 重点：Dara‑CyBorD 为一线标准；达雷妥尤单抗纳入初治首选，显著提高深度血液学缓解率。

三、疗效评价（血液学 + 器官双重评估）

血液学缓解标准（NCCN 采纳国际 AL 淀粉样变性共识）

1. CR (完全血液学缓解)：血清 + 尿免疫固定电泳阴性；dFLC 恢复正常（dFLC＜10 mg/L）；克隆浆细胞消失。
2. VGPR (非常好的部分缓解)：dFLC 下降≥90%，dFLC＜20 mg/L。
3. PR (部分缓解)：dFLC 下降 50‑89%。
4. SD 疾病稳定；PD 进展。

重要提示：器官应答滞后于血液学应答；即使血液学 CR，器官改善往往需要数月‑1‑2 年。 疗效监测节点：每 2‑3 周期复查 sFLC、dFLC；心脏标志物 NT‑proBNP、cTnT；每周期评估脏器。

疗效调整：第 2 周期仍达不到 PR、第 3 周期达不到 VGPR：应更换方案，不要继续无效化疗。

四、复发 / 难治 AL 淀粉样变性（R‑R）

分层：既往是否暴露：蛋白酶体抑制剂 (PI)、抗 CD38 单抗（达雷妥尤单抗）

1. 既往未用过达雷妥尤单抗：优先 Dara‑CyBorD / Dara‑BD（达雷妥尤单抗联合硼替佐米 / 地塞米松）。
2. 既往 PI（硼替佐米）暴露后进展
   • 之前未用达雷妥尤单抗：达雷妥尤单抗为核心；
   • 既往已用达雷妥尤单抗 + PI：
     • 可选：伊沙佐米（口服 PI）；
     • 苯达莫司汀 + 地塞米松；
     • 美法仑联合地塞米松 (M‑Dex)；
     • t (11;14) 阳性：维奈克拉 (Venetoclax) 优先推荐（2A）；
     • 临床试验优先（BCMA‑CAR‑T，双抗，新型抗体）。
3. 既往用过达雷妥尤单抗 + 蛋白酶体抑制剂双重暴露进展
   • 苯达莫司汀；美法仑地塞米松；维奈克拉 (t (11;14))；强烈推荐进入临床试验。

HDM‑ASCT：既往移植后复发，可再次评估二次移植（严格选择，仅限第一次移植效果好、间隔＞2 年复发）。

五、重要支持治疗（NCCN 重点强调）

1. 心脏管理：心力衰竭处理；避免负性肌力药物；控制容量负荷；严禁过度补液；β 受体阻滞剂谨慎使用。
2. 肾病：肾病综合征、肾保护；晚期透析评估。
3. 周围 / 自主神经病变：自主神经病变（体位性低血压）；体位管理。
4. 凝血出血：AL 患者常有获得性凝血 X 因子缺乏，易出血；术前 / 有创操作评估凝血 X 因子。
5. 预防：带状疱疹预防（PI / 达雷妥尤单抗）；乙肝病毒再激活筛查预防。
6. 避免：盲目长期大剂量地塞米松；器官保护优先。

六、监测随访

1. 诱导治疗期间：每 2‑3 周期：sFLC/dFLC，NT‑proBNP，cTnT，器官功能。
2. 完成诱导后：达到 CR/VGPR 后，前 2 年每 3 个月复查；之后每 6‑12 个月复查。
3. 复发提示：dFLC 再次升高；NT‑proBNP 上升；器官功能恶化。

七、2025.V2 版本主要更新要点

1. ✅初治首选 Dara‑CyBorD (Dara‑CyBorD) 作为 Category‑1 优选一线方案（基于 ANDROMEDAⅢ 期）。
2. ✅移植筛选更加严格：只有低‑中等心脏分期，经验中心才做 HDM‑ASCT；Ⅳ 期心脏高风险不做移植。
3. ✅t (11;14) 阳性复发患者：维奈克拉升级为 2A 类推荐。
4. ✅明确：第 2 周期达不到 PR，第 3 周期达不到 VGPR，应及时更换方案。
5. ✅更新缓解标准：CR 要求免疫固定电泳阴性 + dFLC 正常化。
6. ✅强调：器官应答滞后血液学缓解，不能短期看不到器官改善就判定治疗无效。
7. ✅复发分层更清晰：区分 PI 暴露、抗 CD38 暴露；鼓励临床试验。

快速核心速记

1. AL 淀粉样变性：活检 + 质谱确诊；dFLC 和心脏标志物 NT‑proBNP/cTnT 最重要。
2. 初治首选 Dara‑CyBorD（达雷妥尤 + 硼替佐米 + 环磷酰胺 + 地塞米松）。
3. 适合移植：先诱导到 VGPR，再做自体干细胞移植；高危心脏 Stage Ⅳ 不移植。
4. 疗效看 dFLC (dFLC)；血液学缓解在前，器官缓解滞后。
5. t (11;14)：复发优先维奈克拉；复发难治积极临床试验。
6. 2 周期不到 PR、3 周期不到 VGPR：及时换药。