2023 JSH (日本血液学会) 实践指南：淋巴瘤‑3 淋巴浆细胞淋巴瘤 / 华氏巨球蛋白血症 (LPL/WM)

JSH practical guidelines for hematological malignancies,2023: II.Lymphoma‑3 Lymphoplasmacytic lymphoma / Waldenström macroglobulinemia (LPL/WM) 发表：International Journal of Hematology, 2025;121(6):740‑745 ⚠️仅供学习，不能替代临床诊疗。 缩写：

• WM：Waldenström macroglobulinemia 华氏巨球蛋白血症；LPL：淋巴浆细胞淋巴瘤
• MYD88 L265P；CXCR4；IgM‑M 蛋白：单克隆 IgM；
• BTKi：BTK 抑制剂；HD：血液高黏滞综合征；Cryo：冷凝集素病
• WM‑IPI：华氏巨球蛋白血症国际预后指数

说明：LPL 是病理诊断；WM 是 LPL 伴有单克隆 IgM 副蛋白血症的临床表型；MYD88‑L265P 是最特征驱动突变，但不是诊断必需条件。属于惰性 B 细胞淋巴瘤；老年发病多见，男性略多。

一、诊断与基线评估

诊断标准

1. 骨髓病理：骨髓存在≥10% 克隆性淋巴浆细胞浸润，典型为间质‑小梁间浸润模式；免疫表型：CD19+,CD20+,CD22+,CD27+,FMC7+；CD5‑、CD10‑、CD23‑、CD103‑。
2. 血清存在单克隆 IgM (M‑蛋白)；并非 IgM 升高就等于 WM，IgM‑MGUS 必须鉴别。
3. 分子检测（必做）
   • MYD88 L265P（＞90% WM 阳性）；
   • CXCR4 突变（约 30‑40%，与预后、BTKi 疗效相关）。

MYD88 野生型 WM 约占 5‑10%，预后相对差。

✅基线全套检查（JSH 强制）

1. 实验室

• 血常规、网织红细胞；血清蛋白电泳、免疫固定电泳；定量 IgM；血清黏度；β2‑微球蛋白、LDH；直接抗人球蛋白 Coombs 试验（冷凝集素）；
• 高黏滞相关：眼底检查（视网膜血管扩张、出血、渗出）；

2. 骨髓：骨髓穿刺 + 活检；流式免疫分型；骨髓 MYD88 L265P、CXCR4 基因检测；
3. 影像：颈‑胸‑腹‑盆增强 CT 评估淋巴结、肝脾大小；PET‑CT 不作为常规，仅怀疑转化 / 鉴别继发淋巴瘤时使用。
4. 预后分层：WM‑IPI 风险评分（年龄，血红蛋白，血小板，β2‑MG，IgM），分为低危 / 中危 / 高危。

鉴别诊断：IgM‑MGUS、MZL、CLL/SLL、浆细胞疾病、淀粉样变性。

二、治疗指征（核心：无症状不治疗，观察等待）

IgM 升高本身≠治疗指征。单纯 IgM 升高，无症状：定期观察随访，不立即用药。

✅启动治疗指征（满足任意一条）

1. 高黏滞综合征症状：视力下降、鼻出血、黏膜出血、头晕、意识改变；血清黏度升高
2. 进行性骨髓衰竭：贫血 (Hb＜100 g/L)、血小板减少；
3. 器官肿大：进行性淋巴结肿大、肝脾肿大并产生压迫；
4. 自身免疫并发症：冷凝集素介导的溶血性贫血、周围神经病变（IgM 相关性周围神经病）；
5. B 症状：持续发热、盗汗、体重下降；
6. 出现 MYD88 野生型且疾病进展；转化为侵袭性淋巴瘤。

❌不需要治疗：仅 IgM 升高，无器官损害、无高黏滞、无贫血 / 血小板减少 → 定期监测（每 3‑6 个月）。

三、紧急处理：高黏滞综合征（Hyperviscosity）

1. 血浆置换 (血浆置换)：急症首选，快速降低大分子 IgM，快速缓解高黏滞急症；
2. 血浆置换仅为临时对症手段；必须尽快启动全身针对性药物治疗，不能只靠反复置换维持。
3. 警惕：IgM 极高不一定有症状；症状优先于单纯 IgM 数值。

四、初治：新诊断 WM/LPL‑WM

当代一线：BTK 抑制剂地位显著提高；利妥昔单抗联合方案仍重要；传统苯达莫司汀‑利妥昔单抗仍保留重要地位。

1. BTK 抑制剂（伊布替尼、泽布替尼、阿卡布替尼）

1. BTKi 单药（Category‑1）：优先用于 MYD88‑L265P 阳性；
   • 持续口服给药，直至疾病进展或不可耐受毒性；
   • CXCR4 突变存在时，BTKi 疗效会下降；
2. 优点：口服，不需要输液，快速降低 IgM，改善高黏滞与 B 症状。
3. 不良反应重点：房颤、高血压、出血风险、感染、房颤心律失常，老年心血管高危人群严密监测。

2. 利妥昔单抗为基础联合方案

1. 苯达莫司汀 + 利妥昔单抗 (BR)：适合适合 fit，希望有限疗程（6 周期），追求固定周期结束治疗的患者；
2. 利妥昔单抗单药：不做首选一线，仅体弱 / 高龄衰弱患者姑息选择。

⚠️注意：单用利妥昔单抗初期可出现IgM “flare”（IgM 一过性升高），加重高黏滞，有诱发高黏急症风险；高 IgM＞40 g/L 尽量避免单用利妥昔单抗。

分层选择

1. 适合 BTKi：优先 BTKi 单药（MYD88 L265P 阳性）；尤其合并高黏滞、IgM 很高；
2. 希望有限疗程、不愿长期口服靶向药：苯达莫司汀 + 利妥昔单抗 (BR)；
3. MYD88 野生型 WM：预后差；优先 BTKi；BR 方案备选，密切监测疗效。

五、复发 / 难治 LPL‑WM

1. 复发评估：复查骨髓，重新检测 MYD88、CXCR4 状态；重新评估 WM‑IPI。
2. 既往未用 BTKi：优先 BTK 抑制剂。
3. BTKi 治疗后进展：
   • 更换另一代 BTKi；
   • 苯达莫司汀‑利妥昔单抗；硼替佐米联合利妥昔单抗；
   • 维奈克拉；
   • 参加临床试验。
4. 转化为侵袭性大 B 细胞转化：按侵袭性 B‑NHL 方案化疗；fit 患者评估自体造血干细胞移植 ASCT 巩固。

六、重要并发症管理

1. 冷凝集素病 (CAD)：MYD88‑L265P 阳性多见；遇冷加重溶血；避免受凉；BTKi 对冷凝集素溶血有效。
2. IgM‑相关性周围神经病：IgM‑抗髓鞘相关糖蛋白 (MAG) 神经病；BTKi 改善神经症状；进展严重者可血浆置换。
3. 高黏急症：血浆置换快速降 IgM，之后药物维持。

七、疗效评价标准（JSH 采用 WM 共识标准）

1. CR：血清免疫固定电泳 IgM 转阴；骨髓克隆消失；淋巴结 / 脏器肿大消退
2. PR：IgM 下降≥50%；脏器改善
3. SD：IgM 下降＜50%，无进展
4. PD：IgM 升高≥25%，新增大淋巴结 / 器官进展

⚠️IgM 下降滞后于临床症状改善；部分患者骨髓残留但 IgM 持续控制，仍算临床获益。

八、随访监测

1. 观察等待阶段：每 3‑6 个月复查 IgM、血常规、体格；CT 每年评估。
2. 正在治疗：每 2‑3 周期复查 IgM，IgM 定量，血常规；评估高黏滞症状。
3. 治疗结束后（BR 有限疗程）：前 2‑3 年每 3 个月；之后每 6‑12 个月；警惕晚期复发；监测 MYD88/CXCR4 动态。

九、2023 JSH‑LPL/WM 指南核心要点总结

1. ✅MYD88‑L265P 为主要驱动突变，CXCR4 突变影响 BTKi 疗效；MYD88 野生型预后差。
2. ✅无症状、仅 IgM 升高：只观察，不急于治疗；有明确症状 / 器官损害再启动治疗。
3. ✅BTK 抑制剂（BTKi）是初治首选之一；持续口服；警惕房颤、出血。
4. ✅苯达莫司汀 + 利妥昔单抗 (BR)：适合想要有限疗程、不想长期吃药的患者。
5. ✅高黏滞综合征：血浆置换是急症临时手段，后续必须药物维持。
6. ✅利妥昔单抗单用可出现 IgM flare，高 IgM 患者慎用单药利妥昔单抗。
7. ✅MYD88 野生型 WM 预后差，需要更密切监测；转化按侵袭性淋巴瘤处理。

快速速记

1. WM=LPL + 单克隆 IgM；MYD88 L265P 阳性多见。
2. 无症状不治疗；出现高黏滞、贫血、器官压迫、神经病变才治疗。
3. 一线：BTKi 长期口服；或 BR 有限疗程。
4. 高黏急症先血浆置换，后续药物巩固。
5. BTKi 警惕房颤出血；CXCR4 突变降低 BTKi 应答。