2016 年日本风湿病学会（JCR）发布了应用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的指南，主要内容如下：
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适应证：甲氨蝶呤适用于治疗类风湿关节炎，可作为首选的改善病情抗风湿药物（DMARDs）和联合治疗的基本药物。
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禁忌证：包括严重的肾脏疾病、肝脏疾病、白细胞减少＜3.0×10⁹/L、血小板减少＜100×10⁹/L、年龄大于 70 岁、恶性肿瘤、妊娠或避孕不足、酗酒 / 吸毒史、急性或慢性感染和肺部疾病等。
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药物剂量：国外指南推荐甲氨蝶呤首次口服剂量通常为 10-15mg / 周，如果患者临床反应良好且可以耐受，可每 2-4 周增加 5mg 直至 20-30mg / 周。基于中国人群的研究显示，小剂量甲氨蝶呤（≤10mg / 周）的安全性更好、长期耐受性较好。如果剂量在 5-10mg / 周以内，建议一次性给药，如果超出该剂量可考虑分两次间隔 6-12 小时给药。
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与其他药物联合应用：RA 治疗一般起初建议甲氨蝶呤单药治疗。但对于治疗未达标的患者，建议联合另一种或两种传统合成 DMARDs 进行治疗；或选择一种传统合成 DMARDs 联合一种生物制剂或一种靶向合成 DMARDs 进行治疗。
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叶酸补充：在应用甲氨蝶呤时应联合叶酸片口服，建议每周补充叶酸 5mg，以减少胃肠道不良反应。
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治疗前筛查试验：应用甲氨蝶呤前建议评估相关危险因素，完善血常规、肝肾功能、胸部 X 线片（用药前 1 年内）、病毒性肝炎筛查、妊娠试验等，同时需要询问患者有无酗酒 / 吸毒史，判断患者的理解能力和依从性等情况。
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治疗期间监测：开始使用甲氨蝶呤或增加剂量时，建议每月检测血常规、肝肾功能，待用药剂量和患者各项指标稳定后，可逐渐延长监测时间（1-3 个月 1 次）。
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围术期管理：行关节手术的 RA 患者围手术期继续应用甲氨蝶呤并不增加感染及术后并发症的发生率，而停用甲氨蝶呤者疾病复发率更高，围手术期应用甲氨蝶呤对伤口愈合及感染并无不利影响。
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妊娠和分娩期间管理：妊娠期应避免任何剂量的甲氨蝶呤，并在受孕前 3 个月停用；受孕前 3 个月内接受低剂量甲氨蝶呤治疗的女性应在妊娠期及整个孕期补充叶酸（5mg/d），不推荐哺乳期应用甲氨蝶呤。基于精子更新的周期，建议妊娠前 3 个月男方停用甲氨蝶呤。
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药物不良事件管理：甲氨蝶呤常见的不良反应包括消化系统反应，如齿龈炎、喉炎、口腔炎、厌食、下泻等，与剂量和使用频率相关，在减量或中止治疗后往往可逆；血液系统反应，如白细胞减少、血小板减少等，约 12% 的患者在应用甲氨蝶呤后可出现轻度白细胞或血小板下降，暂停药物后可缓解；肝肾功能损害，肝酶升高常呈一过性，甲氨蝶呤相关的纤维化 / 肝硬化罕见，若丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平持续高于正常上限 3 倍以上，则需停用甲氨蝶呤。