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2026 EASL意见书：脂肪性肝病的临床前模型

作者：中华医学网发布时间：2026-09-18 07:52浏览：次

2026 EASL 意见书：脂肪性肝病的临床前模型

全称：EASL position paper on preclinical models of steatotic liver disease（2026）EASL

背景：随着命名更新为MASLD（代谢功能障碍相关脂肪性肝病）/MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎），既往各类体内、体外模型存在命名混乱、选择标准不统一、转化效率差等问题。本意见书旨在建立模型评价框架，指导研究者根据科学问题选择合适模型，提升 MASLD 临床前研究的严谨性与可转化性Beth Israe...。

一、核心总论点

不存在单一完美模型，没有任何一种模型可以完整复刻人类 MASLD 全谱系疾病（单纯脂肪变‑MASH‑纤维化‑肝硬化‑肝癌）、合并代谢共病、多器官交互的全部特征Beth Israe...。
模型选择必须匹配研究科学目标：机制解析、靶点验证、药物筛选、纤维化、肝癌、多器官交互，应当选用不同模型组合。
评价模型质量不再只看肝脏病理，需要同时评估：全身代谢表型、肝组织病理、免疫病理、分子特征、肝外器官交互，贴合 MASLD 新定义（必须存在代谢功能障碍）Beth Israe...。
倡导统一术语规范，淘汰旧 NAFLD/NASH 表述，统一使用 MASLD/MASH 用于实验论文。

二、体内动物模型分类与意见书评价要点

1. 饮食诱导模型（最常用）

表格

模型	构建方式	核心优势	关键局限性（EASL 重点提醒）
MCD（蛋氨酸‑胆碱缺乏）饮食	缺乏蛋氨酸、胆碱饲料	快速出现脂肪变性、炎症、气球样变、纤维化；周期短	无肥胖、无胰岛素抵抗，不满足 MASLD 诊断的代谢标准；和人类真实饮食模式差异极大；适合肝损伤、纤维化机制，不适合药物转化药效评价Beth Israe...
CDAHFD	胆碱缺乏、氨基酸定义高脂饮食	MASH + 纤维化进展稳定	同样缺乏全身肥胖代谢表型
西方饮食 / WD / AMLN/GAN 饮食	高脂、高胆固醇、高果糖，模拟西方膳食	肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常，兼顾全身代谢；可出现 MASH、纤维化	造模周期长；纤维化程度个体差异大；不易自发进展肝癌
HFD 普通高脂饮食	高脂肪饲料	肥胖、胰岛素抵抗、肝脂肪变	炎症、气球样变、纤维化较轻，很难自发发展典型 MASH

EASL 重要提示：MCD 模型不适合用来评估治疗 MASH 新药药效，因其缺少人类 MASLD 核心的代谢功能障碍，药物结果很难向临床转化Beth Israe...。

2. 基因工程小鼠模型

ob/ob、db/db：瘦素通路缺陷，自发肥胖、胰岛素抵抗、显著肝脂肪变；单纯基因模型很少自发 MASH 与纤维化，需要叠加饮食刺激才能进展炎症纤维化；人类几乎不存在瘦素通路突变，因此转化受限。
ApoE⁻/⁻、LDLR⁻/⁻：脂质代谢缺陷，适合研究血脂‑肝脏交互，常联合高脂饮食。
其他条件性敲除：适合单基因机制研究，但只能解析特定通路，不能模拟人类多基因‑环境共同致病。

3. 化学 / 联合模型

STAM 模型：新生小鼠 STZ + 高脂饮食；高血糖、MASH、纤维化，甚至可进展 HCC；存在外源化学损伤，不完全等同于人类代谢驱动肝病。
化学毒物（CCl₄等）：主要产生纤维化，不是 MASLD 原发机制。

4. 非人灵长类 NHP

最贴近人类代谢、肝脏病理；成本极高、伦理约束，适合关键候选药物最终验证，不适合大规模机制筛选。

三、体外临床前模型（in‑vitro /ex‑vivo）

永生细胞系 HepG2、Huh7、HepaRG 优点：便宜、高通量；缺点：基因组异常，代谢通路与原代肝细胞差异大，缺少非实质细胞；适合初筛脂毒性，不适合 MASH 完整病理。
人原代肝细胞 PHH 最接近人肝细胞表型；供体差异大、培养寿命有限、难以长期共培养模拟纤维化。
3D 球状体 spheroids 共培养肝细胞 + 星状细胞 + 库普弗细胞 + 肝窦内皮细胞；加入游离脂肪酸可复现脂肪变、炎症、纤维化标志物；适合药物初筛；局限：缺少完整脉管、没有全身代谢背景PMC。
类器官 organoids iPSC 来源肝类器官；可做基因编辑；难点：很难稳定复现显著纤维化与免疫微环境。
肝芯片 liver‑on‑chip 流体微流控，模拟血流、小叶结构；尚处在技术发展阶段，通量低。
人离体肝切片 ex‑vivo：保留完整肝组织结构，但存活时间短。