《2024 DPWG 指南：SLCO1B1 与他汀类药物、CYP2C9 与磺脲类药物的基因 - 药物相互作用》由荷兰药物基因组学工作组（DPWG）发布，旨在基于基因多态性优化降脂与降糖药物的临床应用。以下是其核心内容及临床实践要点：
SLCO1B1 基因编码的 OATP1B1 转运体负责肝脏摄取他汀类药物（如辛伐他汀、普伐他汀）。其常见变异位点 **rs4149056（c.521T>C）和rs2306283（c.388A>G）** 会降低转运体功能，导致他汀类药物血药浓度升高，肌病风险显著增加（如横纹肌溶解症）1112。例如，携带 SLCO1B15 或15 单倍体型（东亚人群中复合频率约 10%-15%）的患者，他汀血药浓度可升高 2-3 倍11。
-
剂量调整：对于携带 SLCO1B1 风险变异的患者，推荐起始剂量降低 50%，并密切监测肌酸激酶（CK）水平。例如，辛伐他汀常规起始剂量为 20mg，高风险患者应降至 10mg1920。
-
药物选择：优先选用亲水性他汀（如普伐他汀），因其对 OATP1B1 依赖较低，肌病风险相对较低11。
-
种族差异：亚洲人群中 SLCO1B1*1b 单倍体型频率较高（约 63%），需特别关注基因检测结果1116。
-
有他汀类药物不耐受史或家族史者。
-
需强化降脂（如 LDL-C 目标 < 1.8mmol/L）且预计需长期使用高剂量他汀者。
-
合并肾功能不全或联用其他影响 OATP1B1 的药物（如环孢素）1222。
CYP2C9 酶负责代谢磺脲类药物（如格列本脲、格列齐特）。其变异等位基因CYP2C9*2（rs1799853）和CYP2C9*3（rs1057910）会降低酶活性，导致药物代谢减慢，低血糖风险增加46。例如，携带 CYP2C9*2/*2 基因型的患者，格列本脲血药浓度可升高 3 倍4。
-
无需常规调整剂量：指南认为现有证据不足以支持基于 CYP2C9 基因型调整磺脲类药物剂量。这是因为：
-
磺脲类药物治疗窗较宽，且临床可通过血糖监测动态调整剂量。
-
肾功能不全对药物代谢的影响（如格列本脲在 eGFR<60 mL/min 时禁用）比基因变异更显著1314。
-
特殊人群注意：
-
老年人：因肝肾功能生理性减退，即使无 CYP2C9 变异，也需从低剂量起始（如格列美脲 1mg / 日）。
-
肝肾功能不全者：优先选择经胆汁排泄的磺脲类药物（如格列喹酮，仅 5% 经肾排泄）13。
-
仅在特定场景考虑：如患者使用磺脲类药物后反复出现严重低血糖，且排除其他因素（如饮食不规律、联用胰岛素）时，可检测 CYP2C9 基因型辅助判断47。
-
CIS 评分工具：DPWG 开发的 ** 临床影响评分（Clinical Implication Score）** 可辅助决策。评分≥6 分者需强制检测，3-5 分者建议检测。例如，他汀治疗患者若合并 SLCO1B1 变异且有肌病家族史，评分可能达 7 分，需优先检测22。
-
系统整合：在电子处方系统中嵌入基因检测提示功能，当开具他汀或磺脲类药物时，自动检索患者基因型并给出剂量建议（如 SLCO1B1*5 携带者自动提示 “起始剂量减半”）22。
-
多因素综合评估：基因检测结果需结合患者年龄、肝肾功能、合并用药（如 CYP2C9 抑制剂氟康唑）等因素调整方案。
-
患者教育：向携带风险变异的患者解释基因检测意义，提高用药依从性。例如，SLCO1B1 高风险患者需知晓定期监测 CK 的重要性2022。
DPWG 指南与 CPIC（临床药物基因组学实施联盟）等组织的建议存在部分差异：
-
他汀类药物：CPIC 建议 SLCO1B1*5 携带者辛伐他汀剂量≤20mg / 日，而 DPWG 进一步细化为 “起始剂量降低 50%”，更强调动态调整1116。
-
磺脲类药物：CPIC 未发布 CYP2C9 相关指南，DPWG 的 “无需调整剂量” 建议与现有临床实践更一致46。
-
基因 - 基因相互作用：如 CYP2C9 与 POR 基因（编码 CYP450 氧化还原酶）的相互作用可能影响磺脲类药物的低血糖风险，需进一步验证4。
-
药物经济学评估：在资源有限地区，探索基因检测的成本效益比，优化检测策略22。
-
实时检测技术：开发快速基因检测设备（如掌上型仪器），实现床旁检测以指导紧急用药（如急性冠脉综合征患者的他汀选择）22。
2024 DPWG 指南为他汀类和磺脲类药物的个体化治疗提供了清晰的基因指导框架。对于 SLCO1B1 变异患者，基因检测和剂量调整是降低肌病风险的关键；而 CYP2C9 变异对磺脲类药物的影响因证据强度不足，暂不推荐常规检测。临床实践中需结合患者具体情况，将基因信息与传统临床指标整合，实现精准用药。