隐球菌病诊断和管理的全球指南：ECMM、ISHAM 与 ASM 的倡议

一、核心内容与重大更新

1. 诊断标准的优化

• 独立于宿主免疫状态的诊断原则：指南强调隐球菌病的诊断应基于临床表现与微生物学证据，而非宿主免疫状态。对于无明确免疫抑制病史者，需系统性筛查潜在免疫缺陷（如 HIV 感染、CD4+ T 淋巴细胞计数＜200 个 /mm³）1。
• 血清学检测的核心地位：
  • 隐球菌抗原侧流免疫层析法（LFA）：推荐作为 HIV 感染者的首选筛查工具，若阳性需进一步定量检测抗原滴度。无症状抗原血症患者需接受系统性评估并启动治疗1。
  • 脑脊液隐球菌抗原（CrAg）检测：在中枢神经系统隐球菌病（CM）中灵敏度接近 100%，可替代传统墨汁染色作为确诊依据18。
• 影像学与分子生物学补充：胸部 HRCT 显示高密度黏液栓（CT 值高于骨骼肌）或中枢神经系统增强 MRI 提示肉芽肿病变时，可辅助诊断118。分子生物学检测（如 PCR）可用于菌种鉴定及耐药性分析18。

2. 治疗策略的分层管理

• 高收入地区的标准方案：
  • 诱导治疗：两性霉素 B 脂质体（L-AmB）3-4 mg/kg/d 联合氟胞嘧啶（25 mg/kg，4 次 /d）持续 2 周，随后氟康唑巩固治疗（400-800 mg/d）8 周，总疗程至少 10 周110。
  • 肾功能保护：L-AmB 肾毒性显著低于传统两性霉素 B，推荐优先使用，尤其适用于实体器官移植受者（SOT）及肾功能不全患者10。
• 低收入地区的简化方案：
  • HIV 相关 CM：L-AmB 单次高剂量（10 mg/kg）联合氟胞嘧啶及氟康唑（1200 mg/d）14 天诱导治疗，疗效与传统方案相当且安全性更优10。
  • 资源限制下的替代方案：若无法获取氟胞嘧啶，可采用 L-AmB 联合氟康唑，但需延长诱导期至 6 周10。
• 特殊人群的调整：
  • SOT 受者：首选 L-AmB 联合氟胞嘧啶，90 天死亡率显著低于传统两性霉素 B（11.5% vs 40.0%）10。
  • 格特隐球菌感染：非 HIV 患者诱导治疗需延长至 4-6 周，氟康唑维持治疗至少 12 个月10。
  • 儿童与孕妇：儿童剂量参照成人按体重调整，孕妇优先使用氟康唑（800 mg/d），避免两性霉素 B16。

3. 耐药性管理与监测

• 耐药机制的新发现：脑部葡萄糖可诱导隐球菌对两性霉素 B 产生表型耐药，通过上调肌醇磷酸化神经酰胺（IPC）竞争性结合药物靶点。联合金担子素 A（抑制 IPC 合成）可逆转耐药，在小鼠模型中治愈率显著提升12。
• 耐药菌株的处理：氟康唑耐药者推荐伏立康唑或泊沙康唑，联合 5 - 氟胞嘧啶；对两性霉素 B 耐药者可尝试新型三唑类药物（如瑞他康唑）或棘白菌素类（需体外药敏支持）1220。
• 药物监测：使用氟胞嘧啶时需监测血药浓度（目标 50-100 μg/mL），避免骨髓抑制及肝毒性1。

二、临床实践要点与地域适应性

1. 筛查与预防策略

• HIV 感染者的主动筛查：CD4+ T 淋巴细胞计数＜200 个 /mm³ 者需定期进行 CrAg 检测，阳性者无论症状均需治疗1。无症状抗原血症患者可采用氟康唑阶梯治疗（首日 800 mg，随后 200 mg/d）1。
• 非 HIV 人群的管理：不推荐常规筛查，但对慢性免疫抑制状态（如长期糖皮质激素使用）或疑似感染者需警惕，尤其关注肺部及中枢神经系统症状118。

2. 并发症的处理

• 颅内压管理：CM 患者需监测脑脊液压力，＞25 cmH₂O 时需反复腰穿引流或置管，必要时联合乙酰唑胺或甘露醇降颅压118。
• 免疫重建炎症综合征（IRIS）：ART 启动后出现的 IRIS 需与感染复发鉴别，轻度者可观察，重度者需短期糖皮质激素干预15。

3. 资源有限地区的实施建议

• 快速检测技术：电微流控生物芯片可在 1 小时内完成隐球菌检测，灵敏度达 100%，适用于基层医疗机构9。
• 药物可及性：WHO 推荐氟康唑作为低收入地区的一线预防用药（100 mg/d），但需注意与 ART 的相互作用110。

三、未解决问题与未来方向

1. 新型抗真菌药物的研发：金担子素 A、瑞他康唑等新药的临床试验正在进行中，需验证其长期安全性及疗效1220。
2. 生物制剂的应用：抗荚膜抗体、免疫调节剂（如干扰素 -γ）的研究尚处早期阶段，需进一步探索20。
3. 长期监测与预防：治疗后需定期监测 CrAg 及影像学，免疫抑制患者需终身维持治疗以预防复发818。
4. 全球合作与数据共享：建立隐球菌病全球监测网络，推动耐药菌株数据库及新型诊断技术的普及1520。

四、指南获取与实施

总结