2025 ASTCT指南：造血细胞移植受者非曲霉属霉菌感染的管理和预防

一、诊断：多技术整合与精准病原学识别

（一）病原学检测的核心方法

1. 传统培养与分子技术结合
   • 培养与直接镜检：血培养联合组织 / 体液真菌培养仍是确诊基石，尤其需关注无菌部位标本（如脑脊液、活检组织）。直接镜检采用 Calcofluor White 染色可增强菌丝可视化17。
   • 分子鉴定：
     • MALDI-TOF 质谱：强烈推荐用于培养分离物的快速菌种鉴定，尤其适用于混合感染或耐药菌（如耳念珠菌）的识别6。
     • 测序技术：在生化或质谱无法鉴定时，推荐通过 ITS 或 TEF1-α 基因测序明确菌种，特别是镰刀菌等复杂菌群14。
     • PCR 与 mNGS：在疑似中枢神经系统（CNS）感染或播散性感染时，可采用脑脊液 mNGS 辅助诊断18。
2. 生物标志物的审慎应用
   • β-D - 葡聚糖（BDG）检测：中等强度推荐用于侵袭性真菌病（IFD）的推定诊断，但需结合临床风险评估，避免单独阳性结果启动治疗6。
   • GM 试验：对镰刀菌感染可能存在交叉反应，需谨慎解读14。

（二）影像学与特殊检查

1. 深部感染的影像学评估
   • 毛霉病：鼻窦 CT/MRI 可识别鼻脑感染，胸部 CT 表现为血管侵袭性病变（如楔形梗死灶）18。
   • 镰刀菌病：皮肤活检结合组织病理（PAS 染色）可早期识别播散性感染，眼内炎需眼底检查及玻璃体穿刺14。
   • 赛多孢菌感染：肺 CT 可见结节或空洞，中枢神经系统感染需增强 MRI 评估脑脓肿9。
2. 耐药性监测
   所有侵袭性感染及治疗失败的黏膜感染均需进行药敏试验，采用 EUCAST 或 CLSI 标准，重点关注镰刀菌对伏立康唑的耐药性及毛霉对两性霉素 B 的敏感性14。

二、治疗：分层策略与新型药物应用

（一）侵袭性非曲霉属霉菌感染的一线治疗

1. 毛霉病
   • 首选方案：两性霉素 B 脂质体（L-AmB，3-5 mg/kg/d）联合手术清创，疗程至少 6-8 周18。
   • 替代方案：艾沙康唑（负荷剂量 200 mg q8h×6 剂，维持 200 mg q12h）适用于血流动力学稳定患者，尤其对鼻脑型感染疗效显著14。
2. 镰刀菌病
   • 一线治疗：伏立康唑（负荷剂量 6 mg/kg q12h×2 剂，维持 4 mg/kg q12h）或 L-AmB（3-5 mg/kg/d），疗程需覆盖至临床症状消失及影像学改善14。
   • 耐药菌管理：对伏立康唑耐药的镰刀菌，推荐 Fosmanogepix（口服或静脉，首剂 150 mg，后续 75 mg q24h）或联合 L-AmB 与伏立康唑2122。
3. 赛多孢菌感染
   • 首选方案：伏立康唑（400 mg/d）或泊沙康唑（300 mg/d），疗程至少 12 周。中枢神经系统感染需联合手术引流918。

（二）特殊部位感染的管理

1. 中枢神经系统感染
   • 毛霉病：L-AmB（5 mg/kg/d）联合氟胞嘧啶（100 mg/kg/d），疗程≥8 周，必要时手术切除病灶18。
   • 镰刀菌眼内炎：玻璃体腔注射伏立康唑（10 μg/0.1 mL）联合全身用药，严重病例需玻璃体切割术14。
2. 皮肤及软组织感染
   • 毛霉病：广泛清创联合 L-AmB，局部可使用两性霉素 B 冲洗（50 μg/mL）18。
   • 镰刀菌蜂窝织炎：伏立康唑单药或联合 L-AmB，合并脓肿需切开引流14。

（三）新型药物的临床应用

1. Fosmanogepix
   • 作用机制：靶向真菌 Gwt1 酶，抑制 GPI 锚定蛋白合成，对镰刀菌、毛霉及耳念珠菌具有广谱活性2122。
   • 推荐场景：用于伏立康唑或 L-AmB 治疗失败的镰刀菌病，口服生物利用度＞90%，可穿透血脑屏障22。
2. 瑞扎芬净（Rezafungin）
   • 优势：长效棘白菌素，首周负荷剂量 400 mg，后续 200 mg 每周一次静脉注射，适用于念珠菌血症及深部感染，尤其在 HCT 后早期 IFI 预防中显示良好疗效622。

三、预防：高危人群的分级防控

（一）抗真菌预防的适用场景

1. 异基因 HCT 受者
   • 标准预防：泊沙康唑（300 mg/d）自预处理开始，持续至移植后 100 天或免疫抑制剂减量13。
   • 高危患者：合并 GVHD 或持续中性粒细胞缺乏者，延长预防至 GVHD 缓解813。
2. 自体 HCT 受者
   • 低危患者：无需常规预防，但若存在黏膜损伤或既往 IFI 史，可短期使用氟康唑（400 mg/d）13。
   • 高危患者：接受大剂量化疗或合并糖尿病者，推荐泊沙康唑或伏立康唑预防13。

（二）感染控制措施

1. 环境管理
   • 毛霉病防控：避免暴露于建筑工地、土壤，病房使用高效空气过滤系统（HEPA）18。
   • 耳念珠菌防控：环境消毒推荐过氧化氢类消毒剂，严格执行接触隔离56。
2. 导管管理
   尽量减少血管内导管留置，怀疑感染时及时拔除并送检培养，拔除后仍需继续抗真菌治疗 7-14 天518。

四、特殊人群与资源分层管理

（一）新生儿与儿童

1. 新生儿毛霉病：L-AmB（3-5 mg/kg/d）联合手术，疗程至少 6 周。低出生体重儿需监测药物毒性18。
2. 儿童镰刀菌病：伏立康唑（6 mg/kg q12h）或 L-AmB（3 mg/kg/d），根据体重调整剂量14。

（二）资源有限地区的适配策略

1. 诊断替代方案：依赖生化方法（如显色培养基）结合临床风险评估，分子检测不可及地区可采用血清学（BDG、GM）辅助诊断614。
2. 治疗选择：优先使用氟康唑（800 mg/d）作为经验性治疗，棘白菌素保留用于重症或耐药菌感染614。

五、随访与长期管理

1. 疗效监测：
   • 临床评估：每周评估症状、体征及影像学，治疗后 2-4 周复查 CT/MRI1418。
   • 实验室监测：每周检测肝肾功能、血药浓度（如伏立康唑谷浓度 0.5-5 mg/L）及 BDG 水平814。
2. 复发预防：免疫抑制患者需延长治疗至基础疾病缓解，定期筛查定植情况，必要时维持口服氟康唑（200-400 mg/d）618。
3. 耐药性监测：建立区域性药敏数据库，定期更新流行病学数据，指导经验性治疗选择614。

六、指南更新亮点与未来方向

1. 耐药菌管理：首次系统纳入镰刀菌、毛霉等耐药菌的防控策略，强调早期药敏试验与新型药物（如 Fosmanogepix）的应用1421。
2. 新型药物应用：Fosmanogepix 等靶向药物的推荐为临床提供更精准的治疗选择，尤其在难治性感染中2122。
3. 多学科协作：倡导感染科、微生物实验室、影像科及外科的联动，优化复杂感染的诊疗流程1624。

总结