典型临床综合征的特征为：雷诺现象，多关节痛或关节炎，两手肿胀，近端肌群炎性疾病，食管运动功能低下和肺部病变。雷诺现象在其他临床表现出现前数年就出现，开始的临床所见常提示早期系统性红斑狼疮，硬皮病，多肌炎/皮肌炎或类风湿性关节炎。不论早期表现如何，都有一种倾向，即从较局限的病变发展为广泛的病变，随着时间推移其临床类型亦发生转变。
最常见的皮肤表现是双手肿胀，手指外观呈腊肠样。在硬皮病中常见的弥漫性硬皮病样变化与指尖缺血坏死或指尖溃疡在MCTD中较少发生。其他表现包括狼疮样皮疹，指节皮肤红斑，眼睑呈紫罗兰色，弥漫性非瘢痕性脱发，双手和面部的方形毛细血管扩张。
几乎所有病人都有多关节痛，75%有明显的关节炎。关节常不变形，但也可出现类似RA的侵蚀性变化和畸形。常见近端肌无力，有或无压痛，肌电图显示典型的炎性肌病，肌肉活检示肌纤维变性与间质及血管周围有淋巴细胞和浆细胞浸润。
食管异常包括下括约肌压力降低，远端2/3蠕动波幅度降低，80%病人出现上括约肌压力减低，包括70%无症状者。80%的病人可发生肺病变，在临床症状明显以前，可出现弥散功能显著异常。胸部X线可显示胸膜炎或弥漫性间质浸润。部分病人的肺病变成为突出的临床问题，导致活动后呼吸困难或肺动脉高压。肺动脉高压和增生性血管损伤通常呈隐匿进展，成为某些患者严重的并发症。肾脏病变只在10%病人中发生，常为轻度，但偶可成为主要的临床问题，病人可死于进行性肾功能衰竭。肾活检通常显示肾小球系膜细胞增生，局灶性肾小球肾炎和膜型肾小球肾炎，而膜增生性肾小球肾炎和增生性血管损害很少见到。三叉神经感觉支神经病变在本病中比其他风湿病人更为多见。