2022 KES 立场声明：免疫检查点抑制剂与内分泌疾病（核心摘要）

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一、核心背景与流行病学

1. ICI 分类：抗 CTLA-4（伊匹木单抗）、抗 PD-1（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗）、抗 PD-L1（阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗）；内分泌 irAE 多为不可逆器官损伤，可危及生命（肾上腺危象、垂体危象）Endocr Met...。
2. 发生率差异

   内分泌 irAE	抗 CTLA-4	抗 PD-1/PD-L1	联合治疗
   垂体炎	高（≈7%）	低（PD-1≈0.4%，PD-L1<0.1%）	更高
   甲状腺功能异常	低（0%–7%）	高（甲亢 0%–10%，甲减 0%–40%）	最高
   原发性肾上腺皮质功能减退（PAI）	低	低（<1%）	略高
   1 型糖尿病（T1DM）	罕见	低（0.9%–2%）	略高

    
3. 临床意义：内分泌 irAE 多在治疗后数周–数月出现，也可延迟至停药后；部分研究提示其与肿瘤更好的 PFS/OS 相关，但机制未明Endocr Met...。

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二、核心筛查与监测方案（基线 + 治疗期）

（一）基线必查（ICI 启动前）

• 甲状腺：TSH、fT4、T3、TPOAb（甲减）、TRAb（甲亢）
• 垂体 - 肾上腺：晨皮质醇、ACTH、电解质（Na/K）
• 血糖：空腹血糖、HbA1c、C 肽（必要时）
• 其他：肝肾功能、电解质、血脂

（二）治疗期监测（按风险分层）

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三、主要内分泌 irAE 的诊断与管理（分级 + 治疗 + ICI 重启）

（一）甲状腺毒性（最常见）

1. 临床分型与诊断

• 破坏性甲状腺炎（最常见）：一过性甲亢→甲减；无症状或轻中度心悸 / 怕热；TSH↓、fT4↑→TSH↑、fT4↓；超声弥漫性低回声；TRAb 阴性。
• 原发性甲亢（罕见，Graves 样）：持续甲亢，TRAb 阳性，需 ATD 治疗。
• 原发性甲减：直接甲减，TSH↑、fT4↓，伴畏寒、乏力、体重增加。

2. 分级管理（CTCAE v5.0）

3. 关键要点

• 破坏性甲亢禁用 ATD，仅对症；甲减需终身 L-T4 替代（多数不可逆）。
• 甲状腺激素替代前必须排除肾上腺皮质功能不全，避免诱发肾上腺危象。

（二）垂体炎（抗 CTLA-4 更常见）

1. 临床特征

• 症状：头痛、乏力、厌食、恶心、低血压、性欲减退、闭经；** mass 效应（视力障碍）罕见 **。
• 激素缺陷顺序：继发性肾上腺皮质功能减退（最常见，≈83%） → 继发性甲减（≈77%） → 低促性腺激素性性腺功能减退（≈53%）；尿崩症罕见（≈3%）。
• 诊断：晨皮质醇↓/ 不适当正常 + ACTH↓/ 不适当正常；fT4↓+TSH↓/ 不适当正常；性激素↓+LH/FSH↓/ 不适当正常；垂体 MRI 可示增大（正常不能排除）。

2. 分级管理

3. 关键要点

• 激素替代顺序：先糖皮质激素→再甲状腺激素→最后性腺激素。
• 垂体炎所致激素缺陷多为永久性，需终身替代 + 应激剂量预案。

（三）原发性肾上腺皮质功能减退（PAI，罕见但致命）

1. 诊断

• 症状：乏力、体重下降、低血压、低钠高钾、色素沉着（原发性特征）。
• 实验室：晨皮质醇↓（<5μg/dL）或 ACTH 兴奋试验峰值 < 18μg/dL + ACTH↑（>2 倍上限）；肾素↑+ 醛固酮↓。

2. 分级管理

3. 关键要点

• 所有 PAI 患者需佩戴急救卡，掌握应激剂量（发热 / 手术 / 创伤：氢化可的松 50–100mg/d）。
• 与垂体性肾上腺功能减退鉴别：PAI 有高钾、色素沉着、ACTH↑；垂体性无高钾、ACTH↓。

（四）ICI 诱导 1 型糖尿病（罕见，多为 PD-1 抑制剂）

1. 诊断

• 症状：多饮多尿、体重下降、酮症酸中毒（DKA，常见首发表现）。
• 实验室：空腹血糖≥7.0mmol/L 或随机≥11.1mmol/L + 酮体阳性；C 肽显著降低；胰岛自身抗体（GADAb、IA-2A、ZnT8A）可阳性或阴性。

2. 分级管理

3. 关键要点

• 多为永久性胰岛素依赖，需终身胰岛素治疗 + 糖尿病自我管理教育。
• 警惕 “蜜月期” 短暂缓解，不可擅自停药。

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四、通用管理原则与多学科协作

1. 分级处置核心：1–2 级以激素替代 / 对症为主，可暂停 ICI 后重启；3–4 级立即停药 + 急救治疗，多数永久停用 ICI。
2. 激素替代原则：
   • 肾上腺 / 垂体相关：先糖皮质激素，后甲状腺激素，避免危象。
   • 甲状腺：L-T4 小剂量起始，逐步滴定至 TSH/fT4 正常。
   • 性腺：仅在症状明显且无肿瘤禁忌时替代（男性睾酮，女性雌孕激素）。
    
3. 多学科协作（MDT）：肿瘤科 + 内分泌科 + 急诊科 + 药剂科，建立ICI 内分泌 irAE 快速转诊通道。
4. 患者教育：普及 irAE 症状识别、急救预案（肾上腺危象、DKA）、终身替代治疗依从性。

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五、随访与长期管理

• 稳定期监测：甲状腺功能每 3–6 个月；肾上腺 / 垂体功能每 6–12 个月；血糖每 3 个月。
• 终身管理：多数内分泌 irAE 为不可逆，需终身激素替代 + 定期评估+ 应激剂量教育。
• 肿瘤疗效与 irAE 平衡：内分泌 irAE 不常规使用大剂量糖皮质激素（除非危象 / 重度炎症），避免影响抗肿瘤疗效。

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六、临床速查卡片（口袋版）