本平台1月份推出的陆军军医大学附属新桥医院内分泌科郑宏庭团队的最新研究成果——DPP-4抑制剂或可促进糖尿病患者创口愈合（【期刊瞭望】降糖治疗之意外惊喜——DPP-4抑制剂可促进糖尿病创口愈合）引起广泛的关注。今天我们很荣幸地邀请到郑宏庭教授为我们进一步介绍糖尿病慢性并发症与核因子E2相关因子2（nuclearfactorerythroid2relatedfactor2,NRF2）通路之间的关系，为进一步探索DPP-4抑制剂促进糖尿病患者创口愈合的可能机制带来新的启示。
糖尿病慢性并发症是糖尿病患者致残、致死的主要原因，发生机制复杂且缺乏有效的干预手段。近年研究证实糖尿病慢性并发症与氧化应激密切相关1。本研究组主要从事NRF2通路与糖尿病并发症防治策略研究，发现并报道了NRF2在糖尿病肾病、糖尿病溃疡、糖尿病肌萎缩等慢性并发症中的保护性角色，并提出NRF2靶向糖尿病并发症防治新策略。
NRF2是内源性抗氧化应激重要通路
NRF2作为一种氧化还原敏感转录因子，广泛表达于全身各个组织器官，通过其内源性抗氧化应激作用调控体内活性氧簇产生与抗氧化防御之间的平衡2。当受到外界氧化应激分子或亲核物质刺激时，NRF2与其负性调控蛋白解离，游离的NRF2由胞浆入核，通过与抗氧化反应原件相互作用，调节其下游数十种抗氧化酶及域相解毒酶的表达，中和过多活性氧簇，维持细胞氧化还原平衡，发挥重要的细胞保护功能3。
NRF2参与糖尿病血管并发症的发生
NRF2基因敲除可使得糖尿病鼠视网膜血管渗透性显著增加、活性氧簇水平升高、谷胱甘肽水平低下、早发血－视网膜屏障功能障碍且视觉功能障碍4。另一方面，NRF2基因敲除导致糖尿病小鼠肾脏组织氧化应激水平增加，肾脏受损程度明显加重5，采用经典NRF2激动剂莱菔硫烷及肉桂醛干预可使得糖尿病小鼠体内NRF2通路进一步激活，糖代谢紊乱症候群减弱，肾小球球部病变改善，且该作用仅限于NRF2野生型鼠对NRF2敲除鼠无影响6。进一步研究揭示NRF2在肾脏可通过负性调控NF-κB，下调TGF-β表达，从而缓解肾脏病变7。此外，NRF2同样参与糖尿病大血管病变，比如：NRF2缺失可能恶化糖尿病伴随的动脉粥样硬化进展8，NRF2还可通过调控血管平滑肌细胞及冠脉内皮细胞功能，进而影响糖尿病动脉粥样硬化性模型中新生内膜增生9及血管新生过程10。
NRF2与糖尿病溃疡密切相关
高糖环境使得人永生化角质化细胞Hacat内活性氧簇堆积，伴随NRF2与域相解毒酶上调，这与在糖尿病肾病病变中的初期发现相似5,11。相比于野生型小鼠，NRF2基因敲除糖尿病小鼠不仅创口愈合明显延迟，而且创口处皮肤组织氧化应激损伤更重且凋亡明显；采用激动剂激活NRF2信号通路明显促进NRF2野生型糖尿病小鼠创口愈合；体外研究证实NRF2可通过调节高糖导致的细胞氧化应激损伤、人表皮细胞增殖及迁移能力、细胞凋亡、改善细胞外基质水平等从而促进创口愈合11。
NRF2调控糖尿病肌萎缩
相较于STZ诱导的NRF2野生型糖尿病小鼠，NRF2基因敲除糖尿病小鼠快肌纤维大小、II型肌纤维肌球蛋白、肌球蛋白异构体与线粒体亚基发生显著改变；离体实验中上调或下调NRF2基因表达可分别使得小鼠成肌细胞C2C12分化过程中的变异明显加重或减轻，提示NRF2在骨骼肌细胞分化过程中扮演着重要的角色，并参与调控了糖尿病骨骼肌萎缩12。
NRF2激动剂在糖尿病慢性并发症中的应用与展望
这些研究结果为NRF2激动剂用于临床糖尿病慢性并发症的治疗提供了可能性。一项基础研究发现目前临床常用抗糖尿病药物，如二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂、α-硫辛酸等具有显著激活NRF2效应13，这些药物是否具有经由NRF2改善糖尿病慢性并发症的额外作用值得进一步研究。新近，我们研究发现了DPP-4抑制剂对糖尿病创口愈合的明显促进作用，有意思的是NRF2并不是该作用的主要机制14。另一项临床研究也提示安全有效且靶向性NRF2激动剂是未来研究的方向15，同时，阐明其保护机制在糖尿病慢性并发症的防治中具有重要意义和广阔的临床应用前景