NCCN 临床实践指南：慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL，2027.V2）核心要点

发布机构：NCCN；CLL/SLL 为同一疾病的不同表现形式；核心原则：无症状、无治疗指征患者采取 “观察等待”；启动治疗必须依据临床指征，而非单纯淋巴细胞计数升高；分层核心：TP53/del (17p)、IGHV 突变状态、体能 / 合并症、uMRD。 2027.V2 主要更新亮点：进一步提升限时维奈克拉联合方案地位；优化 BTK 抑制剂耐药后路径，扩充 pirtobrutinib、双抗、CAR-T 推荐；细化 uMRD 指导的停药策略；更新 Richter 转化分型与治疗；新增心血管风险分层用于 BTK 抑制剂选择；强调感染、自身免疫并发症全程管理。

一、基线诊断、分期与预后评估

1. 确诊检查

1. 外周血流式免疫分型（CD5、CD19、CD23、κ/λ 轻链限制性）确诊克隆 B 细胞；
2. 染色体 FISH：del (17p)、del (11q)、+12、del (13q)；
3. NGS：TP53 突变、IGHV 突变状态（最重要预后标志物）；CD38、ZAP-70 可辅助参考；
4. 基础实验室：血常规、网织红、Coombs 试验、β2-MG、LDH、免疫球蛋白定量；
5. 影像：仅 SLL / 淋巴结显著肿大 / 怀疑转化时做增强 CT；不常规 PET，仅怀疑 Richter 转化时评估；
6. 骨髓穿刺：非确诊必需；拟启动治疗、血细胞减少原因不明、评估 MRD 时完善。

2. 分期

Rai 分期 / Binet 分期；CLL-IPI 预后评分系统。

3. 启动治疗指征（必须满足其一，无症状一律观察等待）

• 进行性骨髓衰竭（贫血、血小板下降）
• 巨大 / 进展性有症状淋巴结肿大或脾大
• B 症状：持续发热、盗汗、体重下降
• 自身免疫性溶血性贫血 / 免疫性血小板减少，激素治疗效果差
• 症状性白细胞极高、白细胞倍增时间短（＜12 个月）

❗单纯淋巴细胞升高，无任何症状、无器官损害，不启动治疗。

二、初治一线方案（分层：有无 del (17p)/TP53 突变；fit/unfit；IGHV）

✅ 高危：del (17p) / TP53 突变（Preferred）

1. 维奈克拉 + 奥妥珠单抗（限时方案，uMRD 指导停药）
2. 第二代共价 BTK 抑制剂（阿可替尼 / 泽布替尼，持续用药）

FCR 等免疫化疗不再作为首选，仅极少数临床试验场景考虑。

✅ 无 del (17p)/TP53 异常

1. Fit（年轻、合并症少）
   • Preferred：维奈克拉 + 奥妥珠单抗（限时，优先，追求 uMRD）；BTK 抑制剂持续单药（泽布替尼 / 阿可替尼）；
   • Other Recommended：FCR（仅限 IGHV 突变、del13q、低危，不再首选）
2. Unfit（老年、多合并症）
   • Preferred：维奈克拉 + 奥妥珠单抗；BTK 抑制剂单药；
   • Other Recommended：苯丁酸氮芥 + 奥妥珠单抗。

IGHV 未突变：疾病进展风险更高，优先 BTKi 或维奈克拉联合；IGHV 突变预后好，限时维奈克拉方案可实现长期深度缓解。

三、复发 / 难治 CLL/SLL（R/R）

分层关键：既往是否使用 BTK 抑制剂、BCL2 抑制剂，以及耐药突变；

1. 既往 BTKi + 维奈克拉均失败（双重耐药）Preferred
   • Pirtobrutinib（非共价 BTK 抑制剂）；CD19 CAR-T（lisocabtagene maraleucel）；双特异性抗体；优先临床试验
2. 既往 BTK 抑制剂进展（未用过维奈克拉）：维奈克拉联合 CD20 单抗
3. 既往维奈克拉进展（未用过 BTKi）：第二代 BTK 抑制剂
4. 心血管高风险患者：优先选择心血管毒性更低的 BTK 抑制剂（泽布替尼 / 阿可替尼）；伊布替尼房颤、高血压风险更高。

四、MRD（可测量残留病）评估

• 检测时机：限时维奈克拉方案结束前，每 3–6 个月监测；
• uMRD 定义：外周血 / 骨髓 MRD＜10⁻⁴；uMRD 阳性提示长期预后更佳，可作为停药参考指标；
• 持续 uMRD 的患者，在维奈克拉限时方案后可停止治疗并随访；BTK 抑制剂单药一般持续给药，不依靠 MRD 常规停药。

五、Richter 转化（CLL 转为侵袭大 B 细胞淋巴瘤，预后差）

1. 病理活检 + 克隆性分析：区分同源克隆（源自原有 CLL）vs 异源新发 DLBCL；
2. 影像 PET-CT 评估全身病灶；
3. 治疗：
   • 适合移植：DA-EPOCH-R 等强化化疗，缓解后异基因造血干细胞移植；
   • 不适合强化化疗：临床试验、CAR-T、双抗；
   • 同源克隆转化预后显著差于异源新发。

六、并发症管理（重点）

1. 感染：低丙种球蛋白反复感染者，IVIG 替代；疱疹病毒预防；BTK/BCL2 治疗期间警惕机会性感染；
2. 自身免疫性血细胞减少（AIHA/ITP）：激素、利妥昔单抗；避免脾切除作为首选；
3. BTK 抑制剂毒性：房颤、高血压、出血风险；用药前心血管评估；抗凝 / 抗血小板需 MDT 权衡；
4. 维奈克拉：肿瘤溶解综合征 TLS；起始缓慢爬坡，住院监测，水化碱化；
5. 第二肿瘤风险：长期随访皮肤癌、其他实体瘤。

七、随访方案

1. 观察等待阶段：每 3–12 个月查体、血常规；稳定可延长间隔；
2. 靶向治疗期间：每周期监测血常规、生化；定期 CT；
3. 停药后（维奈克拉限时方案）：前 2 年每 3 个月复查，之后延长；定期 MRD 评估。

八、造血干细胞移植

异基因移植目前不再作为一线常规；主要用于：R/R、TP53 异常、Richter 转化，年轻 fit 患者；自体移植在 CLL 中应用有限。

九、指南明确不推荐

❌ 无症状单纯淋巴细胞增高立即启动治疗； ❌ FCR 作为高危 del (17p)/TP53 患者一线首选； ❌ PET-CT 用于初诊 CLL 常规分期； ❌ BTK 抑制剂 + 维奈克拉常规三联长期维持（仅限临床试验）； ❌ 忽略 TP53/IGHV，仅依据年龄选择方案； ❌ 维奈克拉不进行剂量爬坡直接满量起始（TLS 高危）。

核心一句话总结

CLL/SLL 无症状者采取观察等待；一线分层依据 TP53/del (17p)、IGHV 与合并症；维奈克拉 + 奥妥珠为优选限时方案，目标 uMRD；BTK 抑制剂适合持续治疗；BTK+BCL2 双重耐药可选 pirtobrutinib、CAR-T、双抗；重点防控 TLS、房颤、感染；Richter 转化预后差，需活检区分克隆来源。