SEAP‑GETNE 2026 西班牙共识：甲状腺癌预后与预测性分子生物标志物

全称：SEAP‑GETNE consensus on prognostic and predictive molecular biomarkers in thyroid cancer（西班牙病理学会 SEAP + 西班牙神经‑内分泌肿瘤工作组 GETNE），2026 年发表于《Revista Española de Patología》。 ⚠️以下为共识要点整理，不构成临床诊疗建议，临床以原文、MDT 肿瘤分子委员会综合判断为准。 共识分为：预后生物标志物（评估复发、死亡风险）、预测性生物标志物（指导药物选择）、检测策略、样本要求、不同病理亚型、临床路径五大块。

一、总原则（共识核心立场）

1. 分子标志物分为两类：
   • 预后标志物：评估复发、疾病持续、死亡风险；不直接指导用药。
   • 预测（伴随诊断）标志物：预测对靶向 / 免疫药物是否应答，直接指导治疗选择。
2. 优先区分：分化型甲状腺癌 DTC（PTC/FTC/HG‑DTC）、髓样癌 MTC、未分化癌 ATC，不同亚型分子谱差异巨大。
3. 强烈推荐分子肿瘤委员会 MTB 多学科模式（病理、内分泌、外科、肿瘤内科），分子结果不能脱离临床病理单独做决策。
4. 检测策略二选一：①序贯单基因检测（先 BRAF，再依次检测其他靶点）；②NGS 全面大 panel 检测，晚期 / 转移 / 碘抵抗优先选 NGS。
5. 样本优先选择：手术石蜡组织＞FNA 细针穿刺；液体活检仅作为补充，不替代组织金标准。

二、分化型甲状腺癌（DTC，乳头状 PTC、滤泡状 FTC、高级别分化型 HG‑DTC）

（一）预后生物标志物（Prognostic）

1. BRAF V600E（PTC 最常见）
   • 预后价值：单纯 BRAF V600E 单独作为独立预后指标有限；不单独用来决定 ¹³¹I 治疗；合并 TERT 启动子突变时风险显著升高。
   • 检测：可 IHC（VE1 克隆）或分子 PCR/NGS；IHC 仅替代提示，阳性后建议分子确认。
2. TERT 启动子突变（C228T、C250T）【强预后标志物，本共识重点强调】
   • 强独立不良预后因子：复发、远处转移、死亡风险升高；TERT 启动子突变 + BRAF/RAS 共突变，风险叠加，预后显著更差。
   • 无论 PTC/FTC，一旦检出 TERT‑p 突变，归为生物学高危，即使传统病理分期不高也要加强随访与治疗决策。
3. RAS（NRAS、HRAS、KRAS）
   • 滤泡癌、PTC 滤泡亚型多见；单独 RAS 突变预后中等；合并 TERT 突变时预后显著恶化；单纯 RAS 不能判定侵袭性。
4. TP53 突变
   • 多见于高级别分化型、去分化、碘抵抗肿瘤；提示不良预后，死亡风险升高。
5. PIK3CA / AKT1 / PTEN
   • 更多见于晚期、去分化 DTC；PIK3CA 共突变（+TERT、+TP53）提示预后差。

共识明确提醒：仅 BRAF V600E，不足以把低‑中危 PTC 升级为极高危；必须重视共突变（TERT 为最重要的叠加因子）。

（二）预测性（药物预测）生物标志物（指导用药）

1. RET 基因融合（RET‑PTC）
   • 预测：对RET 选择性抑制剂（塞尔帕替尼、普拉替尼）敏感；属于关键治疗预测标志物。
2. NTRK1/2/3 基因融合
   • 预测：TRK 抑制剂（拉罗替尼、恩曲替尼）有效；无论组织学亚型，检出即推荐使用 TRK 抑制剂。
3. ALK 融合
   • 预测：ALK 抑制剂可获益。
4. PD‑L1（IHC‑CPS/TPS）
   • 在普通 DTC 中预测价值有限；主要用于高级别分化型、去分化、ATC，用于筛选免疫治疗候选。

¹³¹I 碘治疗：没有单一分子标志物可以 100% 预测碘抵抗；TERT、TP53 突变提示更易发生碘抵抗，但不能直接作为放弃 ¹³¹I 的唯一理由，仍要结合临床碘摄取显像。

三、髓样癌 MTC（甲状腺髓样癌）

1）预后标志物

1. 胚系 RET（RET‑M918T 等）：胚系 RET M918T，侵袭性更高，预后差。
2. 体细胞 RET 突变（尤其 M918T 体细胞）：不良预后，更容易进展、转移。
3. RAS 体细胞突变：多见于 RET 野生型 MTC；整体预后优于 RET M918T。
4. Ki‑67 增殖指数、肿瘤坏死、分级（2022WHO 分级系统）：病理增殖、坏死为强预后指标。

2）预测性（药物）标志物

1. RET 体细胞突变（M918T 等）：预测 RET‑TKI（塞尔帕替尼）疗效。
2. RET 野生型 MTC：无 RET 靶向药；优先多激酶抑制剂（凡德他尼、卡博替尼），无特异性预测标志物。

共识要求：所有 MTC 必须检测胚系 RET（遗传咨询）；进展期 MTC 同时做体细胞 NGS。

四、未分化甲状腺癌 ATC（间变性癌，恶性度最高）

几乎全部为晚期，分子检测必须尽快完成，指导治疗。

1. 预后标志物：TP53、TERT‑p 几乎普遍存在，提示极差预后。
2. 预测标志物
   • BRAF V600E：BRAF+MEK 抑制剂组合有效；关键预测靶点。
   • NTRK 融合、RET 融合、ALK 融合：对应靶向药。
   • PD‑L1 表达：预测 PD‑1/PD‑L1 免疫联合治疗潜在获益；MSI‑H/dMMR 可使用 PD‑1 抑制剂。

五、检测技术策略（共识技术推荐）

1. 检测手段对比

表格

重要提示：融合基因（RET/NTRK/ALK）仅做 DNA‑NGS 会漏检，RNA 测序可显著提高融合检出率。

2. 何时做分子检测（共识时间节点）

1. 初治手术后
   • 低危 PTC：不强制常规 NGS；可仅做风险相关热点；
   • 中高危、高级别 DTC、MTC、怀疑 ATC：建议分子检测；
2. 复发 / 放射性碘难治 RAI‑R DTC：强烈推荐 NGS 检测，寻找可靶向靶点；
3. MTC：全部病例均应做胚系 RET 检测；进展期加做体细胞 NGS；
4. 怀疑 ATC：越快越好，尽可能术前 / 活检拿到组织，不要等待。

六、样本质量要求（共识技术要点）

1. 手术标本：优先石蜡包埋，肿瘤细胞占比尽量≥20%；
2. FNA 细针穿刺：可做分子检测；肿瘤细胞占比不足会出现假阴性；
3. 融合基因检测：仅 DNA 检测有漏检风险，RNA 检测提升融合检出率；
4. 不推荐血浆游离 DNA ctDNA 作为初诊分期的唯一检测手段；ctDNA 可作为晚期疾病补充，但阴性不能排除驱动改变。

七、临床场景共识推荐简表

场景 1：低危 PTC（T1‑2N0M0，普通经典型）

• 预后：临床病理为主；不需要常规全套 NGS；可选择性检测 BRAF/TERT；
• 不可以仅凭 BRAF V600E 阳性就过度扩大手术或强制 ¹³¹I。

场景 2：中‑高危 DTC（侵犯包膜、淋巴结转移、高级别 DTC）

• 建议分子检测：重点关注TERT‑p、BRAF、RAS、TP53；出现 TERT‑p 共突变视为生物学高危。

场景 3：放射性碘抵抗复发 / 转移 DTC

• 强烈推荐 NGS（DNA+RNA），筛查 RET/NTRK/ALK 融合、TERT、BRAF、RAS、TP53；检出可靶向融合优先对应靶向药。

场景 4：MTC

• 全部：胚系 RET 检测（遗传咨询）；
• 进展 / 转移：体细胞 NGS；根据 RET 状态选择 RET 抑制剂或多靶点 TKI。

场景 5：ATC 未分化癌

• 尽快 NGS（DNA+RNA）+PD‑L1/MSI；争取找到可用药靶点；同步启动抗肿瘤治疗。

八、本共识关键核心要点速记

1. TERT 启动子突变是最重要的不良预后分子标志物；TERT 与 BRAF/RAS 共突变风险显著叠加，是本共识最核心的预后要点。
2. BRAF V600E 单独预后价值有限，不能单独作为风险升级、¹³¹I 使用的唯一依据，重点看共突变。
3. 预测性靶点（RET/NTRK/ALK 融合）直接指导靶向药物；融合检测最好同时做 RNA 测序，减少漏检。
4. MTC 必须做胚系 RET 检测，评估遗传风险；进展期行体细胞 NGS。
5. ATC 进展迅猛，分子检测应尽快完成，用于筛选靶向 / 免疫治疗。
6. 检测策略：低危可热点基因检测；晚期、复发、碘抵抗优先 NGS（DNA±RNA）。
7. 推行分子肿瘤委员会 MTB，分子结果必须结合病理、影像、临床综合解读，不能单靠基因报告做临床决策。
8. 液体活检 ctDNA 多用于晚期补充，不能替代组织作为金标准