2018 ECIL 意见书：血液学和肿瘤学中免疫治疗和分子靶向药物的相关感染

一、核心背景与原则

• 覆盖药物：聚焦免疫治疗（本妥昔单抗、博纳吐单抗、CTLA-4/PD-1/PD-L1 抑制剂）与分子靶向药（伊布替尼、艾代拉里斯、HDAC 抑制剂、mTOR 抑制剂、芦可替尼、维奈克拉）。
• 核心原则：
  1. 警惕药物相关感染与免疫相关不良反应（irAE）的鉴别，避免将 irAE 误判为感染。
  2. 不常规推荐广谱抗菌 / 抗病毒预防，仅针对高风险人群个体化干预。
  3. 重视病毒再激活（CMV、HBV、JC 病毒）与机会性感染（肺孢子菌肺炎、真菌）的监测。
   

二、免疫治疗药物：感染风险与管理

1. 本妥昔单抗（Brentuximab vedotin，抗 CD30）

• 免疫影响：抑制记忆 B 细胞生成、一过性中性粒细胞减少。
• 感染风险：肺孢子菌肺炎（PcP）、CMV/ HBV 再激活、JC 病毒相关进行性多灶性白质脑病（PML）。
• ECIL 建议：
  • 常规CMV 监测，不常规全身抗菌预防。
  • 警惕 PML，出现神经症状立即排查。
  • 参照中性粒细胞减少症感染管理，必要时用 G-CSF。
   

2. 博纳吐单抗（Blinatumomab，CD19/CD3 双抗）

• 免疫影响：B 细胞耗竭、低丙种球蛋白血症、中性粒细胞减少。
• 感染风险：无明确证据增加整体感染率。
• ECIL 建议：重症感染时 ** 静脉输注免疫球蛋白（IVIG）** 替代治疗。

3. 免疫检查点抑制剂（CTLA-4/PD-1/PD-L1）

• 免疫影响：无直接免疫抑制，主要引发免疫相关炎症（irAE）。
• 感染风险：感染多继发于 irAE 治疗（如激素、免疫抑制剂），而非药物直接作用。
• ECIL 建议：
  • 用激素 / 免疫抑制剂控制 irAE 时，警惕继发感染（细菌、真菌、病毒）。
  • 不常规抗病毒 / 抗真菌预防，仅在高风险时个体化处理。
   

三、分子靶向药物：感染风险与管理

1. 艾代拉里斯（Idelalisib，PI3Kδ 抑制剂）

• 免疫影响：显著抑制 B 细胞功能、T 细胞活化受损。
• 感染风险：CMV 再激活（2.4%）、PcP、带状疱疹、侵袭性真菌病风险升高。
• ECIL 建议：
  • 常规 PcP 预防（如复方新诺明）。
  • 定期CMV 监测，再激活时用更昔洛韦 / 缬更昔洛韦，必要时停药。
  • 监测肝功能与 HBV-DNA，HBV 携带者需抗病毒预防。
   

2. 伊布替尼（Ibrutinib，BTK 抑制剂）

• 免疫影响：轻度抑制 B/T 细胞、中性粒细胞功能，免疫抑制弱于艾代拉里斯。
• 感染风险：细菌感染（肺炎、败血症）、带状疱疹、真菌病风险轻度升高。
• ECIL 建议：
  • 不常规 PcP / 抗病毒预防，仅在联合激素或既往感染史时考虑。
  • 监测带状疱疹，必要时阿昔洛韦预防。
   

3. mTOR 抑制剂（西罗莫司、依维莫司等）

• 免疫影响：抑制 T/B 细胞增殖、中性粒细胞趋化，广谱免疫抑制。
• 感染风险：所有级别感染风险升高 2 倍，重度感染升高 2.6 倍，以细菌、真菌、病毒（CMV、BK 病毒）为主。
• ECIL 建议：
  • 高风险患者考虑 PcP 与疱疹病毒预防。
  • 定期监测 CMV、BK 病毒，及时干预再激活。
   

4. 芦可替尼（Ruxolitinib，JAK1/2 抑制剂）

• 免疫影响：抑制 JAK-STAT 通路，影响天然免疫与适应性免疫。
• 感染风险：HBV 再激活、细菌感染、带状疱疹风险升高。
• ECIL 建议：
  • 治疗前筛查 HBsAg、抗 HBc，HBV 携带者预防性抗病毒（恩替卡韦 / 替诺福韦）。
  • 定期监测 HBV-DNA 与肝功能。
   

5. 维奈克拉（Venetoclax，BCL-2 抑制剂）

• 免疫影响：轻度中性粒细胞减少，对体液 / 细胞免疫影响小。
• 感染风险：感染率与传统化疗相当，无特殊机会性感染信号。
• ECIL 建议：参照中性粒细胞减少症常规感染管理，无需特殊预防。

6. HDAC 抑制剂

• 免疫影响：表观遗传调控，轻度抑制免疫细胞功能。
• 感染风险：中性粒细胞减少相关细菌感染，HBV 再激活风险。
• ECIL 建议：HBV 筛查与预防，参照中性粒细胞减少症管理。

四、通用临床管理要点

1. 感染与 irAE 鉴别：发热伴肺部 / 神经症状时，先排除感染（病原学、影像学），再考虑 irAE；irAE 治疗（激素）需警惕继发感染。
2. 病毒监测与预防：
   • 高风险药物（艾代拉里斯、mTOR 抑制剂、芦可替尼）：CMV、HBV、JC 病毒定期监测。
   • HBV 携带者：所有免疫 / 靶向治疗前筛查，优先恩替卡韦 / 替诺福韦预防。
    
3. 机会性感染预防：仅艾代拉里斯常规 PcP 预防；其他药物仅在联合免疫抑制或既往感染时考虑。
4. 免疫球蛋白替代：B 细胞严重耗竭（博纳吐单抗、艾代拉里斯）伴重症感染时，IVIG 替代。

五、核心总结