2017 ECIL-7指南：恶性血液肿瘤和干细胞移植后巨细胞病毒感染的

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一、核心定位与适用人群

• 适用：异基因 HSCT 受者、接受新型靶向 / 免疫治疗的恶性血液肿瘤患者（如 CAR‑T、BTK 抑制剂等）。
• 目标：降低 CMV 再激活、CMV 病发生率，减少耐药与治疗相关毒性。

二、CMV 感染分层诊断（核心定义）

1. 检测方法（推荐）

• 金标准：血浆 / 全血 CMV‑DNA 实时定量 PCR（敏感性、特异性、定量能力最优）。
• 替代：CMV pp65 抗原血症（用于快速筛查，定量精度不及 PCR）。
• 不推荐：血清学 IgG/IgM（仅用于基线筛查，不用于活动性感染诊断）。

2. 临床分层（诊断标准）

1. CMV 血症：血中检出 CMV‑DNA/pp65，无症状、无器官受累。
2. CMV 综合征：CMV 血症 + 发热（≥38℃）、乏力、肌痛、骨髓抑制（中性粒细胞 / 血小板减少），排除其他病因。
3. CMV 终末器官病（EOD）：CMV 血症 + 对应器官受累证据（如肺炎、胃肠炎、视网膜炎、脑炎、肝炎），并在受累组织 / 体液中检出 CMV。

三、预防策略（分层推荐，A/B 级证据）

1. 基线风险分层（决定预防强度）

• 高危：异基因 HSCT（尤其 HLA 半相合 / 无关供者）、CMV‑血清阳性受者（R+）、移植物抗宿主病（GVHD）、使用 ATG / 抗 CD52、CAR‑T 治疗后。
• 中危：自体 HSCT、CMV‑血清阴性受者（R‑）接受 CMV‑阳性供者（D+）干细胞。
• 低危：R‑接受 D‑、无强效免疫抑制的血液肿瘤患者。

2. 通用预防（所有患者）

• 供受者筛查：移植前必须检测 CMV‑IgG，R + 为再激活最高危。
• 感染控制：避免接触活动性 CMV 感染者，血制品优先 CMV‑阴性 / 去白细胞。

3. 药物预防（Prophylaxis，A/B 级）

• 首选：来特莫韦（Letermovir）
  • 适用：异基因 HSCT R + 患者，移植后 0–14 周口服，显著降低 CMV 再激活与 CMV 病（A1 级）。
  • 优势：无骨髓抑制，与他克莫司 / 环孢素无显著相互作用。
   
• 替代（不能用来特莫韦时）：
  • 缬更昔洛韦（Valganciclovir）：口服，用于 R + 自体 HSCT 或低‑中危异基因 HSCT（B2 级）。
  • 更昔洛韦（Ganciclovir）/ 膦甲酸钠（Foscarnet）：静脉，用于无法口服的高危患者（B2 级），需警惕骨髓抑制 / 肾毒性。
   
• 不常规推荐：西多福韦（毒性大）、阿昔洛韦 / 伐昔洛韦（对 CMV 活性弱）。

4. 抢先治疗（Pre‑emptive Therapy，核心策略，A1 级）

• 适用：所有 HSCT 后 R + 患者、接受强效免疫抑制的血液肿瘤患者（无论血清型）。
• 监测方案：
  • 异基因 HSCT：移植后每周 2 次 PCR，持续至 **+100 天 **；GVHD / 免疫抑制强化时延长至 + 180 天。
  • 自体 HSCT / 靶向治疗：每周 1 次，至免疫恢复。
   
• 启动阈值：
  • 血浆 CMV‑DNA：≥1000 IU/mL（或≥500 copies/mL，按实验室校准）。
  • pp65：≥1 阳性细胞 / 2×10⁵白细胞。
   
• 一线药物：
  • 缬更昔洛韦：900 mg bid 口服（肾功能调整），诱导至转阴，巩固 1–2 周（A1 级）。
  • 更昔洛韦：5 mg/kg iv q12h，用于无法口服 / 重症（A1 级），骨髓抑制风险高（WBC<0.5×10⁹/L 或 PLT<20×10⁹/L 慎用）。
   
• 二线药物：
  • 膦甲酸钠：60 mg/kg iv q8h（或 90 mg/kg q12h），用于更昔洛韦不耐受 / 早期耐药（A2 级），肾毒性、电解质紊乱需监测。
  • 西多福韦：5 mg/kg iv q 周，联合丙磺舒，用于二线失败（B2 级），肾毒性极高。
   
• 疗程：诱导至连续 2 次 PCR 阴性，巩固至少 1 周；CMV 综合征 / EOD 需延长至症状缓解 + 转阴后 2 周。

四、CMV 病治疗（终末器官病，A/B 级）

1. 治疗原则

• 立即静脉抗病毒 + 支持治疗 + 减少免疫抑制（安全前提下）。
• 联合治疗：重症 / 难治病例推荐更昔洛韦 + 膦甲酸钠（A2 级）。

2. 各器官病方案

• CMV 肺炎：更昔洛韦 / 膦甲酸钠 ± 静脉丙种球蛋白（IVIG），机械通气支持，死亡率高（A2 级）。
• CMV 胃肠炎：缬更昔洛韦 / 更昔洛韦，疗程至症状缓解 + 转阴（A1 级）。
• CMV 视网膜炎：眼内注射更昔洛韦 / 膦甲酸钠 + 全身抗病毒，联合眼科随访（A2 级）。
• CMV 脑炎 / 神经根病：大剂量更昔洛韦 / 膦甲酸钠，疗程≥6 周（B2 级）。

五、耐药 / 难治 CMV 管理（核心挑战）

1. 定义

• 耐药：规范治疗 **≥2 周 **，CMV‑DNA下降 < 1 log₁₀或持续升高 / 反弹。
• 难治：CMV 病进展，伴持续高病毒载量。

2. 管理流程

1. 确认耐药：检测UL97（更昔洛韦耐药）、**UL54（膦甲酸钠 / 西多福韦耐药）** 突变。
2. 换药 / 联合：
   • UL97 突变：换用膦甲酸钠或西多福韦（A2 级）。
   • UL54 突变 / 多重耐药：** maribavir（马里巴韦，当时在研，现已获批）** 或来特莫韦（挽救，B2 级）。
   • 重症：更昔洛韦 + 膦甲酸钠联合（A2 级）。
    
3. 辅助治疗：CMV‑特异性 T 细胞（CMV‑CTL）回输（用于 HSCT 后难治病例，B2 级）。
4. 免疫重建：安全前提下减停免疫抑制剂，促进淋巴细胞恢复。

六、特殊人群管理

1. 儿童：剂量按体重调整，来特莫韦、缬更昔洛韦安全有效（B2 级）。
2. 肾功能不全：所有药物必须减量，密切监测肌酐与电解质。
3. CAR‑T / 靶向治疗后：参照异基因 HSCT高危方案，抢先治疗阈值更低（≥500 IU/mL）。

七、监测与随访

• 抢先治疗期：每周 2 次 PCR，转阴后每周 1 次至 + 100 天。
• CMV 病治疗期：每周 1 次 PCR + 器官功能监测（如肺 CT、肝功能、眼科检查）。
• 长期随访：HSCT 后1 年内每 3 个月筛查 CMV‑DNA，尤其免疫抑制复发时。

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八、核心推荐总结（速记）

1. 诊断：PCR 定量为金标准，分层为血症→综合征→终末器官病。
2. 预防：来特莫韦为异基因 HSCT R + 一线预防；抢先治疗为所有高危患者核心策略。
3. 抢先：阈值 **≥1000 IU/mL**，一线缬更昔洛韦 / 更昔洛韦，二线膦甲酸钠。
4. CMV 病：静脉联合抗病毒，减免疫抑制，器官针对性支持。
5. 耐药：基因检测指导换药，联合治疗 + CMV‑CTL为挽救手段。