2018 JSH 实践指南：血液恶性肿瘤 — 淋巴瘤：边缘区淋巴瘤

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一、指南核心定位与适用范围

1. 基本信息

• 发布机构：日本血液学会（JSH）
• 发布时间：2019 年 8 月（2018 版指南正式刊出）
• 英文标题：JSH practical guidelines for hematological malignancies, 2018: II. Lymphoma‑2. Marginal zone lymphoma (MALT lymphoma/extranodal marginal zone lymphoma of mucosa‑associated lymphoid tissue and splenic marginal zone lymphoma)
• 核心覆盖：结外 MALT 淋巴瘤（最常见，占 MZL 70%）、脾边缘区淋巴瘤（SMZL）（占 10%）；淋巴结 MZL（NMZL）提及较少，以两大亚型为重点

2. 疾病基础（指南开篇定义）

1. MALT 淋巴瘤：黏膜相关淋巴组织结外亚型，好发于胃、眼附属器、腮腺、肺、甲状腺、皮肤等，约 50% 原发于胃
2. 脾边缘区淋巴瘤（SMZL）：原发脾脏，常伴脾大、外周血 / 骨髓受累
3. 淋巴结 MZL（NMZL）：单纯淋巴结受累，临床少见（占 20%）

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二、诊断与分期（指南核心流程 1）

1. 诊断标准（病理 + 免疫表型）

• 病理形态：中心细胞样细胞、单核样 B 细胞、小淋巴细胞混合，侵犯滤泡边缘区并扩展至滤泡间区
• 免疫表型：CD19+、CD20+、CD22+（B 细胞标记）；CD5-、CD10-、CD23-（排除慢性淋巴细胞白血病 / 滤泡淋巴瘤）；部分伴BCL10、MALT1异常表达
• 分子特征：胃 MALT 常见t(11;18)(q21;q21)（API2‑MALT1）、t(14;18)(q32;q21)（IGH‑MALT1）；非胃 MALT 可见t(1;14)(p22;q32)（BCL10‑IGH）

2. 分期检查（指南推荐）

• 基础检查：血常规、生化（LDH、β2‑微球蛋白）、骨髓穿刺 / 活检、乙肝 / 丙肝 / 幽门螺杆菌（Hp）检测
• 影像学：
  • 胃 MALT：胃镜 + 活检、腹部 CT/MRI
  • 非胃 MALT：对应部位内镜 / 活检、颈胸腹盆 CT、PET‑CT（评估全身受累、排除转化）
  • SMZL：腹部超声 / CT（评估脾大）、外周血涂片、骨髓活检
   
• 分期体系：采用Ann Arbor 分期，结合结外受累范围细化；胃 MALT 常用Lugano 分期（ⅠE：局限胃壁；ⅡE：胃周淋巴结；ⅣE：远处转移）

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三、治疗原则（指南核心：分亚型、分阶段）

（一）胃 MALT 淋巴瘤（最常见亚型）

1. ⅠE/ⅡE 期（局限期，Hp 阳性）

• 一线首选：抗 Hp 根除治疗（质子泵抑制剂 + 阿莫西林 + 克拉霉素，疗程 10‑14 天）
  • 疗效：约 70%‑80% 患者获组织学完全缓解（CR），t (11;18) 易位者对 Hp 治疗反应差，需后续放疗 / 免疫化疗
   
• 随访：根除后 3、6、12 个月复查胃镜 + 活检；持续 CR 者每年随访

2. ⅠE/ⅡE 期（Hp 阴性 / 根除后复发 / 伴 t (11;18)）

• 局部放疗（RT）：30‑36Gy（累及野），CR 率 > 90%，毒性低
• 手术：仅用于出血、穿孔等急症，不做常规首选

3. Ⅳ 期（播散期）/ 转化为大 B 细胞淋巴瘤

• 免疫化疗：R‑CHOP（利妥昔单抗 + 环磷酰胺 + 多柔比星 + 长春新碱 + 泼尼松）为标准方案
• 转化病例：按弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗，联合放疗 ± 造血干细胞移植

（二）非胃 MALT 淋巴瘤（眼附属器、腮腺、肺、甲状腺等）

1. 局限期（ⅠE/ⅡE）

• 局部放疗：首选，剂量24‑30Gy，器官保护（如眼附属器避免视神经损伤）
• 手术：适合可完整切除、无功能损伤的部位（如皮肤、甲状腺）
• 观察等待：无症状、低肿瘤负荷者可暂不治疗，定期监测

2. 播散期（Ⅳ 期）

• 免疫化疗：R‑CVP（利妥昔单抗 + 环磷酰胺 + 长春新碱 + 泼尼松）、R‑苯达莫司汀，优先无化疗方案
• 靶向治疗：复发 / 难治者可选BTK 抑制剂（伊布替尼）、PI3K 抑制剂

（三）脾边缘区淋巴瘤（SMZL）

1. 无症状 / 低肿瘤负荷（脾轻中度大、无血细胞减少）

• 观察等待：每 3‑6 个月复查血常规、腹部超声，疾病进展再启动治疗

2. 有症状 / 高肿瘤负荷（脾大伴压迫、贫血 / 血小板减少、淋巴细胞显著增多）

• 脾切除术：传统一线，缓解率 > 80%，改善血细胞减少显著
• 替代方案：利妥昔单抗单药（适合无法手术者，CR 率约 50%）；R‑CVP/R‑苯达莫司汀（进展快者）
• 丙肝相关 SMZL：先抗病毒治疗（索磷布韦 + 维帕他韦），病毒清除后淋巴瘤常缓解

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四、10 个临床问题（指南核心推荐）

1. MZL 诊断需做哪些检查？：病理活检 + 免疫组化（CD20/CD5/CD10/CD23）+ 分子检测（t (11;18)）+Hp / 病毒筛查 + 全身分期影像
2. 胃 MALT 首选抗 Hp 还是放疗？：Hp 阳性 ⅠE/ⅡE 期首选根除治疗；阴性 / 易位者首选放疗
3. 非胃 MALT 局限期如何治疗？：局部放疗为首选，手术仅适合可完整切除部位
4. SMZL 是否必须切脾？：无症状者观察等待；有症状者脾切除 / 利妥昔单抗均可
5. MZL 转化为 DLBCL 如何处理？：按 DLBCL 行R‑CHOP± 放疗，高危者考虑移植
6. 复发 MZL 治疗选择？：R‑苯达莫司汀、BTK 抑制剂、临床试验优先
7. 老年 / 体弱患者如何减毒？：利妥昔单抗单药、低剂量化疗、局部放疗
8. MZL 是否需要维持治疗？：局限期无需维持；播散期缓解后可利妥昔单抗维持 2 年
9. 随访频率与项目？：前 2 年每 3‑6 个月，后每 6‑12 个月；含血常规、影像、内镜（胃 MALT）
10. 特殊部位 MALT（眼 / 肺 / 甲状腺）注意事项？：放疗需器官保护；甲状腺 MALT 需排查桥本甲状腺炎

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五、5 个诊疗流程图（指南可视化核心）

1. 胃 MALT 淋巴瘤诊疗流程：Hp 检测→根除→随访→放疗 / 化疗（耐药 / 复发）
2. 非胃 MALT 淋巴瘤诊疗流程：分期→局部治疗（放疗 / 手术）→全身治疗（播散）
3. 脾边缘区淋巴瘤诊疗流程：症状评估→观察→脾切除 / 利妥昔单抗→化疗（进展）
4. MZL 转化为大 B 细胞淋巴瘤流程：病理确认→R‑CHOP± 放疗→移植（高危）
5. 复发 / 难治 MZL 诊疗流程：二线免疫化疗→靶向→临床试验

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六、指南关键原则总结

1. 惰性优先 “观察等待”：无症状、低负荷 MZL（尤其 SMZL、局限非胃 MALT）避免过度治疗
2. 病因治疗优先：胃 MALT（Hp）、SMZL（丙肝）先根除病因，再评估淋巴瘤缓解
3. 局部治疗为主：局限期 MALT 首选低剂量放疗，高效低毒，保留器官功能
4. 免疫化疗为全身治疗基础：利妥昔单抗联合化疗显著改善预后，靶向药物用于复发难治
5. 定期监测转化：MZL 有 5%‑10% 转化为 DLBCL 风险，需 PET‑CT / 病理随访