2017 欧洲白血病感染会议指南：恶性血液病以及造血干细胞移植后H

一、核心背景与适用人群

• 适用范围：恶性血液病患者、异基因 / 自体造血干细胞移植（HSCT）受者ECIL。
• 关键认知更新：
  • HHV-6A 与 HHV-6B 为独立病毒，HHV-6B 是 HSCT 后脑炎首要病因ECIL。
  • CIHHV-6（基因组整合于生殖细胞染色体，阳性率约 1%）需与活动性感染鉴别，其病毒载量持续高值、无活动性感染证据ECIL。
   
• 高危因素：脐带血移植、HLA 不合无关供者、T 细胞清除移植物、急性 GVHD、大剂量激素、移植后 2–4 周（高发期）。

二、诊断策略（核心推荐）

1. 检测时机与人群

• 常规筛查：不推荐所有患者常规预防性监测；仅高危人群（脐带血移植、重度免疫抑制、GVHD）在移植后前 100 天每周 1 次血浆 HHV-6 DNA 定量ECIL。
• 症状触发检测：出现发热、皮疹、脑炎 / 脑病、肺炎、肝炎、骨髓抑制等，立即检测血浆 / 脑脊液（CSF）HHV-6 DNAECIL。

2. 检测方法与判读

• 金标准：实时定量 PCR（qPCR）检测血浆 / 全血 HHV-6 DNA；CSF HHV-6 DNA是脑炎确诊依据ECIL。
• 临界值（临床决策）：
  • 血浆 **≥10⁴ copies/mL**：提示活动性感染 / 高载量血症，需干预ECIL。
  • 血浆10³–10⁴ copies/mL：低载量血症，密切监测，暂不常规治疗ECIL。
  • CSF HHV-6 DNA 阳性：确诊HHV-6 脑炎，立即治疗ECIL。
   
• CIHHV-6 鉴别：全血 / 白细胞载量极高（常 > 10⁶ copies/mL）、血浆载量低或阴性、无临床症状、持续稳定；可通过基因组整合检测确认，无需抗病毒治疗ECIL。

3. 临床分型与诊断要点

• 无症状病毒血症：血浆阳性、无器官受累表现ECIL。
• HHV-6 脑炎：移植后 2–6 周高发；表现为意识障碍、癫痫、记忆减退、精神症状；CSF 压力 / 细胞数轻度升高、蛋白正常 / 轻度升高、糖正常；CSF HHV-6 DNA 阳性；头颅 MRI 常见颞叶 / 边缘系统异常ECIL。
• 其他器官受累：肺炎（间质性）、肝炎（转氨酶升高）、皮疹、肠炎、骨髓抑制（血小板 / 中性粒细胞减少）ECIL。

三、预防策略（分级推荐）

1. 预防性治疗（Prophylaxis）

• 推荐人群：脐带血移植受者（Ⅰ/B）；其他高危人群（HLA 不合、T 细胞清除、重度 GVHD）可考虑（Ⅱ/C）ECIL。
• 首选药物：缬更昔洛韦（Valganciclovir） 口服，900 mg 每日 2 次，从移植后 + 1 天至 **+100 天 **（Ⅰ/B）ECIL。
• 替代方案：更昔洛韦（Ganciclovir） 静脉，5 mg/kg 每 12 小时，无法口服时使用（Ⅰ/B）ECIL。
• 不推荐：阿昔洛韦、伐昔洛韦（对 HHV-6 活性弱，不用于预防）；常规预防用于自体 HSCT（证据不足）ECIL。

2. 抢先治疗（Preemptive Therapy）

• 适用：未接受预防、血浆 HHV-6 DNA≥10⁴ copies/mL、无症状的高危患者（Ⅰ/B）ECIL。
• 方案：缬更昔洛韦 900 mg bid 或 更昔洛韦 5 mg/kg q12h，疗程至少 2 周，至连续 2 次血浆阴性（Ⅰ/B）ECIL。

四、治疗方案（按临床类型）

1. 无症状高载量病毒血症（≥10⁴ copies/mL）

• 核心方案：缬更昔洛韦 900 mg bid 或 更昔洛韦 5 mg/kg q12h，静脉优先用于重症 / 无法口服（Ⅰ/A）ECIL。
• 疗程：2–3 周，至连续 2 次血浆阴性（Ⅰ/B）ECIL。

2. HHV-6 脑炎（一线 / 首选）

• 诱导治疗：
  • 更昔洛韦 5 mg/kg 静脉 每 12 小时 + 膦甲酸钠（Foscarnet）90 mg/kg 静脉 每 12 小时，联合治疗 14–21 天（Ⅰ/A）ECIL。
  • 单药更昔洛韦或膦甲酸钠为替代（Ⅱ/B），疗效弱于联合ECIL。
   
• 维持 / 巩固：诱导后缬更昔洛韦 900 mg bid 口服 2–4 周，预防复发（Ⅱ/C）ECIL。
• 辅助：抗癫痫、降颅压、支持治疗；激素慎用（可能加重病毒复制）ECIL。

3. 其他器官受累（肺炎、肝炎、肠炎等）

• 方案：更昔洛韦 5 mg/kg q12h 或 缬更昔洛韦 900 mg bid，疗程2–3 周，至临床缓解 + 病毒载量转阴（Ⅰ/B）ECIL。
• 重症：可更昔洛韦 + 膦甲酸钠联合（Ⅱ/C）ECIL。

4. 耐药与挽救治疗

• 耐药定义：规范治疗 **≥7 天 **，病毒载量下降 < 1 log或持续升高、临床无改善ECIL。
• 挽救方案：
  • 西多福韦（Cidofovir） 5 mg/kg 静脉 每周 1 次，联合丙磺舒（减少肾毒性）（Ⅱ/B）ECIL。
  • 布林西多福韦（Brincidofovir） 口服（Ⅱ/C，证据有限）ECIL。
  • 支持治疗、免疫重建（如供者淋巴细胞输注 DLI，谨慎）ECIL。
   

五、特殊人群与注意事项

1. CIHHV-6：无需抗病毒治疗；仅在 ** 合并活动性感染（血浆阳性 + 症状）** 时，按普通 HHV-6 感染处理ECIL。
2. 自体 HSCT：HHV-6 感染率低、症状轻；不常规预防；仅高载量血症 / 有症状时治疗（Ⅱ/C）ECIL。
3. 药物安全性：
   • 更昔洛韦 / 缬更昔洛韦：骨髓抑制（中性粒细胞 / 血小板减少）、肾毒性，需监测血常规、肌酐ECIL。
   • 膦甲酸钠：肾毒性、电解质紊乱（低钙 / 低镁）、癫痫风险，监测肾功能、电解质ECIL。
   • 西多福韦：肾毒性显著，必须联合丙磺舒，水化碱化ECIL。
    
4. 监测：治疗中每周 1–2 次血浆 HHV-6 DNA；脑炎患者监测 CSF DNA、神经功能、MRIECIL。

六、推荐等级与证据级别（摘要）

• Ⅰ/A：强推荐、高质量证据（如随机对照试验）。
• Ⅰ/B：强推荐、中等质量证据（如队列研究）。
• Ⅱ/C：弱推荐、低质量证据（如专家共识、病例系列）ECIL。

七、核心要点速记

1. HHV-6B 为主，HSCT 后 2–4 周高发，脑炎最凶险。
2. 血浆 qPCR是核心检测，≥10⁴ copies/mL启动干预；CSF 阳性确诊脑炎。
3. 预防：脐带血移植用缬更昔洛韦至 + 100 天；抢先治疗用于无症状高载量。
4. 脑炎：更昔洛韦 + 膦甲酸钠联合14–21 天为首选。
5. CIHHV-6：鉴别后不治疗，仅处理活动性感染。