儿童噬血细胞综合征诊疗规范（2019 年版）

一、疾病概述

1. 原发性 HLH（pHLH）：常染色体或 X 连锁隐性遗传，存在 PRF1、UNC13D 等致病基因异常，多 2 岁内起病。
2. 继发性 HLH（sHLH）：继发于 EB 病毒等感染、风湿免疫病、肿瘤、代谢病等，儿童以 EBV-HLH 最常见。

二、适用范围

三、诊断要点

（一）临床表现

• 发热：最常见，体温常＞38.5℃，持续 / 间断发热，抗感染无效国家卫健委。
• 肝脾淋巴结肿大：进行性加重，脾大更具诊断意义，可伴黄疸国家卫健委。
• 血细胞减少：至少两系减少，血小板减少最显著，伴贫血、出血倾向国家卫健委。
• 其他：皮疹、中枢神经系统症状（嗜睡、惊厥等）、多浆膜腔积液、肝功能异常国家卫健委。

（二）实验室检查（核心指标）

1. 血常规：全血细胞减少，血小板＜100×10⁹/L。
2. 生化：三酰甘油升高（≥3.0mmol/L）、纤维蛋白原降低（＜1.5g/L）、铁蛋白显著升高（≥500μg/L，重症可＞10000μg/L）、转氨酶 / 胆红素升高国家卫健委。
3. 免疫学：可溶性 CD25（sCD25）升高（≥2400U/mL）、NK 细胞活性降低或缺如国家卫健委。
4. 骨髓 / 组织病理：可见噬血现象（巨噬细胞吞噬红细胞、血小板等），早期可无典型表现国家卫健委。
5. 基因检测：pHLH 需行 PRF1、UNC13D、STX11 等基因检测明确突变国家卫健委。

（三）诊断标准（2004 年国际标准）

1. 发热（＞38.5℃，持续≥7 天）
2. 脾大（肋下≥3cm）
3. 血细胞减少（≥2 系，Hb＜90g/L、PLT＜100×10⁹/L、中性粒细胞＜1.0×10⁹/L）
4. 高三酰甘油血症（≥3.0mmol/L）和 / 或低纤维蛋白原血症（＜1.5g/L）
5. 骨髓 / 脾 / 淋巴结见噬血现象，无恶性肿瘤证据
6. NK 细胞活性降低或缺如
7. 铁蛋白≥500μg/L
8. sCD25≥2400U/mL

（四）鉴别诊断

四、治疗原则

（一）分层治疗方案（以 HLH-1994 方案为基础）

1. 诱导治疗（8 周，核心控制炎症）

• 甲泼尼龙（MP）：第 1-3 周静脉滴注，10mg/（kg・d），逐渐减量；第 4-8 周口服泼尼松，逐渐减量国家卫健委。
• 依托泊苷（VP-16）：150mg/（m²・次），每周 2 次，第 1-2 周；之后每周 1 次，共 8 周国家卫健委。
• 环孢素 A（CsA）：口服，5-6mg/（kg・d），维持血药浓度 150-250ng/mL，用至 8 周国家卫健委。
• 对症支持：抗感染、输血、保肝、纠正凝血异常、营养支持国家卫健委。

2. 巩固治疗（诱导缓解后）

• 低剂量 VP-16（150mg/m²，每 2 周 1 次）+ 泼尼松 + CsA，总疗程40 周（pHLH）；sHLH 根据原发病调整疗程国家卫健委。
• 难治 / 复发者：加用阿仑单抗、芦可替尼等靶向药，或行挽救性化疗国家卫健委。

3. 病因治疗

• 感染相关：EBV-HLH 加用更昔洛韦 / 阿昔洛韦；细菌 / 真菌感染者针对性抗感染国家卫健委。
• 风湿免疫相关：联合免疫抑制剂（如环磷酰胺、吗替麦考酚酯）国家卫健委。
• 肿瘤相关：同步化疗 + HLH 方案，控制肿瘤后行 HSCT国家卫健委。

4. 造血干细胞移植（HSCT）

• 指征：pHLH、难治复发 sHLH、EBV-HLH 伴持续病毒活动国家卫健委。
• 时机：诱导缓解后尽早进行，首选异基因 HSCT国家卫健委。

五、疗效评估与疾病状态定义

1. 临床反应：体温正常、脾大回缩、血细胞恢复、铁蛋白 /sCD25 下降、噬血现象消失国家卫健委。
2. 完全缓解（CR）：上述指标持续正常≥4 周，无新症状国家卫健委。
3. 部分缓解（PR）：指标改善但未达 CR国家卫健委。
4. 难治：诱导 4 周无反应或进展；复发：CR 后再次出现 HLH 表现国家卫健委。

六、随访管理

1. 停药 1 年内：每 3 个月复查血常规、生化、凝血、铁蛋白、sCD25、EBV-DNA、腹部 B 超；中枢受累者行头颅 MRI国家卫健委。
2. 停药 1 年后：每年复查血常规、生化、EBV-DNA，常规体检，监测远期并发症（如生长发育、性腺功能）国家卫健委。

七、关键注意事项

1. 儿童 HLH 进展快、病死率高，早期诊断、及时启动诱导治疗是关键国家卫健委。
2. pHLH 需尽早基因确诊，避免延误 HSCT 时机国家卫健委。
3. 治疗中需严密监测感染、出血、脏器功能损伤等不良反应国家卫健委。