大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识（2019，CSCO）
本共识由中国临床肿瘤学会（CSCO）抗白血病联盟、抗淋巴瘤联盟联合发布，核心是规范 HD‑MTX‑CF 解救全流程，以保障疗效、降低致死性毒性。
一、核心机制与适用范围
1. 作用机制
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MTX：叶酸类似物，竞争性抑制二氢叶酸还原酶（DHFR），阻断四氢叶酸生成，抑制肿瘤细胞 DNA/RNA 合成。
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HD‑MTX：剂量＞500 mg/m²，可透过血脑屏障、进入血供差实体瘤，显著提升细胞内浓度。
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CF（亚叶酸钙）：直接提供活化叶酸，解救正常细胞、不影响肿瘤细胞杀伤。
2. 主要适应证
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血液肿瘤：急性淋巴细胞白血病（ALL）、原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）、侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）。
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实体肿瘤：骨肉瘤、头颈部肿瘤、生殖细胞肿瘤等。
3. 绝对禁忌
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严重肝肾功能不全、骨髓重度抑制、感染未控、妊娠 / 哺乳期、对 MTX/CF 过敏。
二、治疗前评估（关键风险分层）
1. 必查项目
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肝肾功能、电解质、血常规、尿常规、尿 pH、凝血功能。
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有条件：MTHFR 基因多态性（预测毒性）、肌酐清除率（Ccr）。
2. 风险分层
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低危：年龄＜50 岁、Ccr≥80 mL/min、无肝肾基础病、MTHFR 野生型。
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中 / 高危：年龄 50–60 岁、Ccr 50–79 mL/min、肝酶升高、MTHFR 突变型；≥60 岁不推荐常规使用。
三、HD‑MTX 给药方案（按肿瘤类型）
1. 急性淋巴细胞白血病（ALL）
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成人：3–5 g/m²，持续静滴 24 h；儿童：5 g/m²，24 h 输注。
2. 原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）
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标准：3.5 g/m²，24 h 输注；联合全脑放疗时可减至 2.5 g/m²。
3. 骨肉瘤
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术前 / 术后：8–12 g/m²，4–6 h 快速输注；每 2 周 1 次，共 4–6 周期。
4. 侵袭性 NHL
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常用：3 g/m²，24 h 输注；联合 CHOP 等方案。
四、水化、碱化与支持（防肾毒性核心）
1. 水化
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用药前 12 h 至用药后 48 h：3000–4000 mL/m²/d，以生理盐水为主，维持尿量＞100 mL/h。
2. 碱化
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5% 碳酸氢钠静滴，尿 pH 维持 7.0–8.0；避免酸性饮料，监测尿 pH 每 4–6 h。
3. 其他
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止吐、保肝、口腔护理；禁用磺胺、水杨酸、丙磺舒等影响 MTX 排泄的药物。
五、CF 解救方案（核心：按时、按量、按浓度）
1. 常规解救
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启动时间：MTX 输注结束后 24 h（或血药浓度＞10 μmol/L 时立即）。
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剂量：15–50 mg/m²，q6h，静推 / 肌注 / 口服。
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停药标准：血 MTX＜0.1 μmol/L；＜0.25 μmol/L 可结合临床停药或延长。
2. 排泄延迟解救（MTX 清除慢）
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48 h 浓度＞1 μmol/L、72 h＞0.1 μmol/L：CF 加量至 50–100 mg/m²，q3–6h，延长至 MTX＜0.05 μmol/L。
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急性肾损伤：立即水化碱化、CF 100 mg/m² q3h，必要时血液净化。
六、血药浓度监测（TDM，个体化关键）
1. 采血时间点
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输注开始后24 h、48 h、72 h；必要时加测 96 h。
2. 安全阈值（共识推荐）
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24 h：＜10 μmol/L；48 h：＜1 μmol/L；72 h：＜0.1 μmol/L。
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超标即按排泄延迟处理，强化 CF 解救。
七、剂量调整原则
1. 年龄
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50–60 岁：慎用，加强 TDM；≥60 岁不推荐常规 HD‑MTX。
2. 肾功能
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Ccr 50–79：MTX 减量 25%–50%；Ccr＜50：禁用。
3. 肝功能
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ALT/AST＞3×ULN：推迟至恢复；＞5×ULN：永久停用。
八、主要毒性与处理
1. 肾毒性（最凶险）
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表现：肌酐升高、少尿、结晶尿。
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处理：立即超水化、强碱化、大剂量 CF，必要时血滤。
2. 黏膜毒性
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口腔 / 消化道溃疡：CF 漱口（15 mg+NS 500 mL），q4h；疼痛时局部镇痛。
3. 骨髓抑制
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Ⅲ–Ⅳ 度：G‑CSF 支持，预防感染；血小板＜20×10⁹/L 输注血小板。
4. 肝毒性
九、特殊人群
1. 儿童
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剂量按体表面积，水化 / 碱化 / TDM 同成人，CF 解救更积极。
2. 肾功能不全
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仅 Ccr≥50 mL/min 可谨慎使用，MTX 减半、CF 加倍、延长监测。
十、共识核心要点速记
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HD‑MTX：剂量＞500 mg/m²，24 h 输注为主，肿瘤类型决定剂量。
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CF 解救：24 h 启动，q6h，至 MTX＜0.1 μmol/L；延迟排泄需强化。
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水化碱化：3000–4000 mL/m²/d，尿 pH 7.0–8.0，防肾衰。
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TDM 必做：24/48/72 h 采血，超标即解救升级。
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禁忌：≥60 岁、重度肝肾不全、骨髓抑制、妊娠禁用。