2019 EBMT/ISCT 最佳实践建议：CAR‑T 细胞治疗成人与儿童患者管理

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一、核心定位与适用范围

1. 发布背景

• 发布时间：2019 年 11 月，发表于 Haematologica
• 适用产品：欧洲获批的两款 CD19 CAR‑T
  • Tisagenlecleucel（Kymriah）：儿童 / 年轻成人复发 / 难治性 B‑ALL、成人复发 / 难治性 DLBCL
  • Axicabtagene ciloleucel（Yescarta）：成人复发 / 难治性大 B 细胞淋巴瘤
   
• 核心原则：多学科协作（MDT）决策、中心集中实施、全程毒性监测、长期随访

2. 患者筛选（ eligibility）

通用标准

• 必须由CAR‑T 治疗中心 MDT 集体评估，基于体能状态而非单纯年龄
• 体能评分：成人 ECOG 0–1；≥16 岁用 Karnofsky；儿童用 Lansky 评分
• 器官功能：心、肺、肝、肾、凝血功能符合产品说明书（SPC）要求；排除未控制感染、活动性中枢神经系统（CNS）疾病

年龄与疾病特异性

• B‑ALL：筛查时 3 岁～21 岁；部分中心放宽至 25 岁；婴儿需评估单采可行性
• NHL：无年龄上限，优先评估体能与合并症

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二、治疗前准备（单采前）

1. 基线检查（必做）

• 实验室：血常规、生化、凝血、病毒学（HBV/HCV/HIV/EBV/CMV）、免疫球蛋白、生育功能评估
• 影像学：胸腹盆 CT、脑部 MRI（淋巴瘤 / ALL 必做）、心脏超声 / 肌钙蛋白
• 特殊：骨髓穿刺 + 活检、脑脊液检查（CNS 受累评估）

2. 淋巴细胞单采（Leukapheresis）

技术要点

• 成人：外周血 CD3+ ≥200/μL 通常可满足目标剂量；低淋巴细胞者可能需多次单采
• 儿童：体重＜15 kg 或血管条件差者建议中心静脉置管；需更高外周血淋巴细胞计数以补偿处理血量少
• 通路：优先新鲜外周大口径静脉；避免长期留置导管（感染风险）

质量目标

• 采集物：CD3+ 细胞数量满足生产要求；活力＞70%；无细菌 / 真菌污染

3. 桥接治疗（Bridging Therapy）

• 指征：单采后至 CAR‑T 回输前（通常 3–6 周）疾病进展高风险者
• 原则：低毒、快速、不损伤 T 细胞；避免大剂量化疗 / 放疗
• 方案：小分子靶向药、单克隆抗体、局部放疗；儿童慎用骨髓抑制强的方案

4. 淋巴清除预处理（Lymphodepletion）

• 标准方案（成人 / 儿童通用）：氟达拉滨 30 mg/m² + 环磷酰胺 500 mg/m²，d–5、–4、–3；或依据产品说明书调整
• 目标：深度免疫抑制，为 CAR‑T 扩增创造空间；避免过度预处理增加毒性

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三、CAR‑T 细胞输注与急性期管理（d0–d28）

1. 输注流程

• 产品接收：核对标签、剂量、活力；冷链转运，严格按说明书解冻 / 稀释
• 输注方式：中心静脉优先；30–60 分钟内匀速输注；儿童需按体重计算输注速度
• 监护：输注全程心电监护；回输后至少 7 天住院（欧洲主流）；部分中心经严格评估可门诊，但需 24/7 应急通道

2. 核心毒性管理（重中之重）

（1）细胞因子释放综合征（CRS）

• 分级（ASTCT 标准）与处理
  • 1 级：发热（≥38℃）、乏力；对症降温、补液
  • 2 级：低血压需升压、低氧需吸氧；托珠单抗（IL‑6 单抗）8 mg/kg 静滴；必要时激素（地塞米松 10 mg q6h）
  • 3–4 级：危及生命的低血压 / 低氧 / 器官衰竭；立即托珠单抗 + 大剂量激素（甲泼尼龙 1 g/d）；ICU 支持
   
• 儿童特点：CRS 发生率更高、进展更快；需更早干预

（2）免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）

• 表现：意识模糊、失语、震颤、癫痫、脑水肿；多在 CRS 后 1–3 天出现
• 处理
  • 轻度：密切监测、镇静、抗癫痫预防
  • 中重度：甲泼尼龙 1–2 mg/kg/d 起始，快速滴定；避免 IL‑1 抑制剂（证据不足）；癫痫持续状态按重症处理
   
• 预警：每日行意识 + 神经功能评估（如 ICE 评分）；儿童用年龄适配量表

（3）其他短期毒性

• 肿瘤溶解综合征（TLS）：高风险者（高肿瘤负荷）提前水化、碱化、降尿酸监测
• 感染：中性粒细胞减少期广谱抗生素预防；病毒（CMV/EBV）抢先治疗
• 凝血异常：D‑二聚体、纤维蛋白原监测；必要时替代治疗

3. 感染预防

• 细菌：中性粒细胞缺乏（＜0.5×10⁹/L）时氟喹诺酮或头孢类预防
• 病毒：阿昔洛韦 / 缬更昔洛韦预防 HSV/VZV；CMV/EBV 每周监测
• 真菌：高危者（长期粒缺、激素）氟康唑 / 泊沙康唑预防

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四、中长期管理（d28 后）

1. 中期并发症（d28–d100）

• 持续性血细胞减少：血小板 / 中性粒细胞减少可持续数周；支持治疗为主，避免过早造血生长因子
• B 细胞缺乏 / 低丙种球蛋白血症：IgG＜400 mg/dL 或反复感染时静脉免疫球蛋白（IVIG）替代（0.4–0.5 g/kg/3–4 周）
• 迟发性感染：肺炎、败血症、真菌感染；强化门诊监测与预防

2. 长期随访（≥1 年）

• 频率：第 1 年每 3 个月；第 2–5 年每 6 个月；之后每年
• 项目：疾病评估（骨髓 / 影像）、免疫功能（B 细胞、IgG）、第二肿瘤筛查、生育功能、生活质量
• 疫苗：CAR‑T 后 3 个月可接种灭活疫苗（流感、肺炎）；6 个月后考虑减毒活疫苗（需评估免疫恢复）；IVIG 后至少间隔 2 个月接种

3. 儿童特殊考量

• 生长发育：长期激素 / 化疗影响，需内分泌科随访（甲状腺、性腺、生长激素）
• 神经认知：ICANS 或预处理相关脑损伤，定期神经心理评估
• 生育保护：青春期前 / 后患者均需提前咨询，建议卵子 / 精子冻存

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五、中心与团队要求

1. 机构资质

• 必须为指定 CAR‑T 治疗中心，具备 MDT、ICU、细胞治疗实验室、24/7 应急团队
• 人员：血液科医师、护士、药师、细胞治疗师、神经科、ICU、心理 / 社工、儿童专科团队

2. 流程与记录

• 标准化 SOP：单采、预处理、输注、毒性分级处理、随访路径
• 数据登记：加入 EBMT/ISCT 全球 CAR‑T 注册库，用于安全性监测与疗效分析

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六、关键差异：成人 vs 儿童

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七、总结与核心建议

1. 全程 MDT：从筛选到长期随访，多学科协作是安全保障。
2. 毒性优先：CRS/ICANS 早期识别、分级处理，托珠单抗与激素是核心药物。
3. 儿童个体化：单采、预处理、毒性管理、长期随访均需适配年龄与体重。
4. 长期随访：至少 5 年，覆盖免疫重建、感染、第二肿瘤、生活质量。