慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤诊疗指南（2022 年版）核心权威解读（国家卫健委官方版）

一、指南基础信息

• 官方名称：《慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤诊疗指南（2022 年版）》
• 发布主体：国家卫生健康委办公厅，中国抗癌协会血液肿瘤专委会、中华医学会血液学分会、中国 CLL 工作组联合修订，李建勇、邱录贵等专家审定
• 发布时间：2022 年 4 月 3 日
• 核心定位：全国 CLL/SLL 统一诊疗标准，替代 2018 版，全面进入靶向治疗时代，化疗地位显著下降
• 覆盖范围：CLL/SLL 诊断、分期、预后分层、治疗指征、一线 / 复发难治治疗、支持治疗、随访、转化 / 并发症管理全流程
• 核心更新：BTK 抑制剂（伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼）一线优先；TP53 异常（del (17p)/TP53 突变）不再按体能分层，直接靶向治疗；年龄分层降至 60 岁；取消氟达拉滨方案分层；强化维奈克拉 + 抗 CD20 单抗方案；规范疗效评估与长期随访

二、疾病核心定义与流行病学

• 定义：CLL/SLL 为同一种成熟 B 淋巴细胞克隆增殖性肿瘤的不同表现：CLL 以外周血 / 骨髓受累为主，SLL 以淋巴结受累为主，约 20% SLL 可进展为 CLL
• 遗传与免疫表型：典型表型CD5⁺、CD19⁺、CD23⁺、CD200⁺、CD10⁻、FMC7⁻，表面 Ig、CD20、CD22、CD79b 弱表达（dim），κ/λ 轻链限制性表达（κ∶λ>3∶1 或 < 0.3∶1）
• 流行病学：欧美高发（占白血病 25%~35%，年发病率 4~5/10 万），亚洲为欧美 1/10；中国中位发病年龄65 岁，男性多见（男∶女 = 1.2~1.7∶1），老年患者合并症多为临床特点
• 自然病程：高度异质性，中位生存期约 10 年；TP53 异常、IGHV 无突变、复杂核型为高危因素，生存期显著缩短

三、诊断核心规范（强制流程，必做项目）

1. CLL 确诊标准（3 项同时满足）

1. 外周血单克隆 B 淋巴细胞≥5×10⁹/L，持续≥3 个月（典型免疫表型者可不受时间限制）
2. 细胞形态：成熟小淋巴细胞为主，胞质少、核致密、核仁不明显，易见涂抹细胞；幼稚 / 不典型淋巴细胞≤55%
3. 免疫表型（金标准）：CD5⁺、CD19⁺、CD23⁺、CD200⁺、CD10⁻、FMC7⁻、CD43⁺；表面 Ig、CD20、CD22、CD79b 弱表达；轻链限制性表达

2. SLL 确诊标准

• 淋巴结 / 脾肿大，外周血单克隆 B 淋巴细胞 < 5×10⁹/L，无血细胞减少；病理 + 免疫组化符合 CLL/SLL 形态与表型；排除其他惰性淋巴瘤

3. 必做检查（强制）

1. 血常规 + 血涂片：淋巴细胞计数、形态，涂抹细胞
2. 流式细胞术：免疫表型 + 轻链限制性，CLL 积分（CD5⁺、CD23⁺、FMC7⁻、sIgdim、CD22/CD79bdim/- 各 1 分，CLL 4~5 分）
3. 骨髓检查：穿刺 + 活检，淋巴细胞比例≥40%，浸润模式（间质 / 结节 / 混合 / 弥漫，弥漫型预后差）
4. 细胞遗传学 / 分子：FISH（del(13q)、+12、del(11q)、del(17p)）；TP53、IGHV、NOTCH1、SF3B1、BIRC3突变检测；CLL-IPI 评分
5. 生化：LDH、β₂-MG、肝肾功能、电解质
6. 影像学：颈 / 腋 / 腹股沟淋巴结超声，胸 / 腹 / 盆 CT（必要时 PET-CT）
7. 体能 / 合并症：ECOG 评分、CIRS 评分（老年患者必做）

4. 鉴别诊断（必排）

• 套细胞淋巴瘤（MCL，CD5⁺、CD23⁻、CyclinD1⁺/SOX11⁺）
• 脾边缘区淋巴瘤（SMZL，CD5⁻/ 弱⁺、CD23⁻）
• 淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL，CD5⁻、CD23⁻、IgM 增高）
• 单克隆 B 淋巴细胞增多症（MBL，B 细胞 < 5×10⁹/L，无器官肿大 / 血细胞减少）

四、分期与预后分层（2022 版强制）

1. 临床分期（Rai/Binet，基础分层）

2. 核心预后分层（必评，指导治疗）

• CLL-IPI（优先推荐）：纳入TP53 异常（4 分）、IGHV 无突变（2 分）、β₂-MG>3.5mg/L（2 分）、临床分期（1 分）、年龄 > 65 岁（1 分），分低危（0~1 分，5 年 OS 93.2%）、中危（2~3 分，79.4%）、高危（4~6 分，63.6%）、极高危（7~10 分，23.3%）
• 高危因素：del (17p)/TP53 突变（最差）、IGHV 无突变、del (11q)、复杂核型、NOTCH1/SF3B1/BIRC3 突变

五、治疗指征（核心：非所有患者需治疗，等待观察为基础）

1. 进行性骨髓衰竭：HGB 进行性下降（<100g/L）、PLT 进行性减少（<100×10⁹/L）
2. 巨块 / 进行性肿大：淋巴结最长径≥10cm，或进行性增大；脾肋下 > 6cm 或有症状
3. 淋巴细胞快速增殖：2 个月内淋巴细胞↑>50%，或倍增时间（LDT）<6 个月（初始 < 30×10⁹/L 不单独作为指征）
4. 疾病相关症状（B 症状）：6 个月体重降≥10%；严重疲乏（ECOG≥2）；无感染发热 > 38℃≥2 周；无感染盗汗 > 1 个月
5. 脏器受累：症状性皮肤、肾、肺、脊柱等浸润
6. 自身免疫并发症：AIHA/ITP 对激素反应差
7. SLL 局限期（Lugano Ⅰ 期）：可局部放疗，其余同 CLL

六、治疗核心原则（2022 版强推）

1. 靶向优先，化疗退居二线：BTK 抑制剂为一线首选，维奈克拉 + 抗 CD20 为重要方案，化疗仅用于特定人群
2. TP53 异常优先靶向：del (17p)/TP53 突变不按体能分层，直接 BTK 抑制剂或维奈克拉方案
3. 年龄分层 60 岁：<60 岁体能好可考虑固定疗程方案；≥60 岁 / 合并症多优先长期靶向
4. 个体化与全程管理：按年龄、体能、遗传学、合并症选方案，长期随访 + 毒性管理
5. SLL 治疗同 CLL：除 Lugano Ⅰ 期局部放疗外，其余指征与方案一致

七、一线治疗方案（2022 版核心，按遗传学分层）

1. 伴 del (17p)/TP53 突变（极高危，无体能分层）

• 优先推荐：伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼（BTKi，持续至进展 / 不耐受）
• 其他推荐：维奈克拉 + 利妥昔单抗 / 奥妥珠单抗（固定疗程）；大剂量甲泼尼龙 ± 抗 CD20；临床试验
• 禁止：常规化疗（氟达拉滨、苯丁酸氮芥）疗效极差

2. 无 TP53 异常（按年龄 / 体能分层）

（1）<60 岁，体能好（ECOG 0~1，CIRS 低）

• 优先推荐：
  • 维奈克拉 + 奥妥珠单抗（固定疗程，追求深度缓解）
  • 泽布替尼 / 奥布替尼 / 伊布替尼（长期靶向，耐受性佳）
   
• 其他推荐：FCR（氟达拉滨 + 环磷酰胺 + 利妥昔单抗）、BR（苯达莫司汀 + 利妥昔单抗）（仅适合无高危因素者）

（2）≥60 岁，或 < 60 岁体能差 / 合并症多

• 优先推荐：泽布替尼 / 奥布替尼 / 伊布替尼（长期靶向，安全性优）
• 其他推荐：维奈克拉 + 利妥昔单抗 / 奥妥珠单抗（固定疗程）；苯丁酸氮芥 + 抗 CD20（弱推荐，仅不耐受靶向者）

3. 局限期 SLL（Lugano Ⅰ 期）

• 首选局部放疗；不适宜放疗者按 CLL 等待观察或靶向治疗

八、复发 / 难治（R/R）CLL/SLL 治疗（2022 版更新）

1. 分层原则

• 取消 “氟达拉滨是否缓解” 分层，按既往 BTKi 暴露、TP53 状态、复发时间分层
• 优先未用过的靶向药物，化疗仅用于无靶向条件者

2. 核心方案

（1）既往未用 BTKi

• 优先推荐：泽布替尼 / 奥布替尼 / 伊布替尼（无论 TP53 状态）
• 其他推荐：维奈克拉 + 抗 CD20；临床试验

（2）既往 BTKi 失败

• 优先推荐：维奈克拉 + 抗 CD20；新一代 BTKi（如阿可替尼，若可及）；临床试验
• 其他推荐：大剂量化疗 + 抗 CD20；异基因造血干细胞移植（年轻高危、化疗敏感者）

（3）双重难治（BTKi + 维奈克拉均失败）

• 首选临床试验；支持治疗为主；可考虑嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）（临床研究阶段）

九、关键药物方案与剂量（临床速用）

1. BTK 抑制剂（核心靶向，长期口服）

2. 维奈克拉 + 抗 CD20（固定疗程，深度缓解）

• 维奈克拉：剂量爬坡（5mg→10mg→20mg→50mg→100mg→200mg→400mg qd，共 5 周），400mg qd 维持
• 联合：奥妥珠单抗（第 1 周期 1000mg iv，d1/8/15；后续每周期 d1）或利妥昔单抗（375mg/m² iv，每周 ×4，后续每周期 d1）
• 疗程：固定 12 周期，达 CR/CRi 者可停药随访

3. 化疗方案（弱推荐，仅特定人群）

• FCR：氟达拉滨 + 环磷酰胺 + 利妥昔单抗（年轻、无 TP53 异常、体能好）
• BR：苯达莫司汀 + 利妥昔单抗（老年 / 体能差，无 TP53 异常）
• 苯丁酸氮芥 ± 抗 CD20（极老年 / 合并症重，不耐受靶向者）

十、疗效评估标准（2022 版强制）

• CR（完全缓解）：无肿大淋巴结 / 脾 / 肝；HGB≥110g/L、PLT≥100×10⁹/L；骨髓淋巴细胞 < 30%，无幼稚淋巴细胞；无 B 症状
• CRi（骨髓未恢复 CR）：除骨髓未恢复外，其余同 CR
• PR（部分缓解）：淋巴结 / 脾缩小≥50%；无新病灶；血细胞改善（二选一：HGB↑≥20g/L 或 PLT↑≥50%）
• SD（稳定）：未达 PR，无 PD
• PD（进展）：淋巴结 / 脾增大≥50%；淋巴细胞↑≥50%；新病灶；血细胞恶化；转化为侵袭性淋巴瘤
• 评估频率：诱导治疗3~4 周期中期评估，6 周期结束评估；BTKi 治疗每 1~3 个月评估

十一、并发症与支持治疗（强制管理）

1. 自身免疫性血细胞减少（AIHA/ITP）

• 一线：糖皮质激素（泼尼松 1mg/kg/d）
• 二线：静脉丙种球蛋白（IVIG）、利妥昔单抗；激素无效 / 复发加用 BTKi
• 禁忌：脾切除（高感染 / 出血风险）

2. 感染防控（老年核心问题）

• 疫苗：肺炎球菌、流感、带状疱疹（重组疫苗，禁用减毒）
• 预防：中性粒细胞减少时予 G-CSF；反复感染可予 IVIG 替代
• 治疗：发热性中性粒细胞减少按粒缺发热流程，广谱抗生素 + 抗真菌

3. 肿瘤溶解综合征（TLS，维奈克拉重点）

• 维奈克拉剂量爬坡期必预防：水化、别嘌醇 / 拉布立酶；监测电解质、肾功能、尿酸
• 高肿瘤负荷（淋巴细胞 > 100×10⁹/L、巨块淋巴结）先予激素 / 苯丁酸氮芥降负荷

4. 转化（Richter 综合征，侵袭性大 B 细胞淋巴瘤）

• 表现：LDH 骤升、巨块病灶、B 症状、快速进展
• 治疗：R-CHOP 样方案 + 抗 CD20；缓解后异基因移植；临床试验

十二、随访与长期管理（2022 版细化）

1. 等待观察患者

• 频率：每2~6 个月
• 内容：症状、体征、血常规、淋巴结 / 脾超声；每年 1 次骨髓 / 遗传学评估

2. 治疗中患者

• BTKi 治疗：每1~3 个月血常规、体征、毒性监测；每 6 个月影像学
• 固定疗程（维奈克拉 + 抗 CD20）：治疗中每 3 个月评估；停药后前 2 年每 3 个月，2~5 年每 6 个月，5 年后每年

3. 缓解后随访

• CR/CRi：前 2 年每 3 个月，3~5 年每 6 个月，5 年后每年；监测微小残留病（MRD，可选）
• MRD 阴性：复发风险低，可延长随访间隔