2022 意大利专家意见：达雷妥尤单抗治疗多发性骨髓瘤感染风险的管理（核心解读）

一、共识核心基础信息

• 官方名称：Management of infectious risk of daratumumab therapy in multiple myeloma: A consensus-based position paper from an ad hoc Italian expert panel
• 发布机构：意大利骨髓瘤感染管理特别专家小组（由罗马、博洛尼亚、米兰、卡塔尼亚等意大利顶级血液中心专家组成）
• 发表时间：2022 年 2 月 10 日在线发表，2022 年 4 月正式刊出
• 核心定位：Dara 治疗 MM 全程感染防控的意大利国家级临床共识，填补 Dara 特异性感染管理的循证空白，适配初治（NDMM）、复发难治（RRMM）、移植适宜 / 不适宜全人群
• 核心矛盾：Dara 通过靶向 CD38 清除浆细胞与免疫抑制细胞，显著提升 MM 疗效，但同时耗竭 B 细胞、NK 细胞、调节性 T 细胞，叠加 MM 本身低丙种球蛋白血症、联合方案（蛋白酶体抑制剂 PI、免疫调节剂 IMiD、激素）的免疫抑制，导致细菌 / 病毒 / 真菌机会性感染风险显著升高，需在 “抗肿瘤疗效” 与 “感染安全” 间精准平衡
• 适用场景：Dara 单药、Dara 联合 PI/IMiD/ 化疗 / 激素的所有 MM 治疗阶段（诱导、巩固、维持、挽救）

二、Dara 治疗 MM 感染风险分层（共识决策基础）

三、核心感染预防策略（共识强制推荐细则）

1. 抗菌预防（细菌感染防控核心）

（1）肺孢子菌（PJP）预防（全人群强制，共识最高优先级）

• 推荐药物：复方磺胺甲噁唑（SMZ-TMP，首选）；不耐受者选用氨苯砜或阿托伐醌
• 适用人群：所有接受 Dara 联合激素（地塞米松≥20mg / 周） 治疗的患者，全程覆盖（直至 Dara 停药后 3 个月）
• 剂量：SMZ-TMP 800/160mg，每周 3 次（周一 / 三 / 五），或每日半片（耐受性更佳）
• 核心依据：Dara + 激素方案 PJP 发生率较传统方案升高 3 倍，为最常见致死性机会性感染，无预防者风险＞15%

（2）细菌广谱预防（按风险分层）

• 极高危人群：氟喹诺酮类（左氧氟沙星 / 莫西沙星） 预防，覆盖诱导治疗全程（每疗程开始至中性粒细胞恢复）
• 高危人群：仅在中性粒细胞缺乏（ANC＜1.0×10⁹/L）时启动氟喹诺酮预防，恢复后停药
• 低危人群：不推荐常规抗菌预防，仅出现黏膜炎、粒细胞减少时临时使用
• 禁忌：避免长期联用喹诺酮 + Dara+PI，警惕 QT 间期延长叠加风险

（3）特异性细菌疫苗预防（所有 Dara 治疗患者必做）

• 肺炎链球菌：13 价结合疫苗（PCV13）→ 间隔 8 周接种 23 价多糖疫苗（PPSV23），Dara 治疗开始前 2 周完成；已接种者每 5 年加强 1 次
• 流感嗜血杆菌 b 型（Hib）：单剂接种，Dara 启动前完成
• 脑膜炎球菌：ACYW135 群疫苗，Dara 治疗前接种，高危人群每 3 年加强
• 关键要求：疫苗必须在Dara 治疗前完成（Dara 用药后 B 细胞耗竭，疫苗应答率＜30%），禁止治疗中补种

2. 抗病毒预防（病毒感染防控核心）

（1）带状疱疹病毒（VZV）/ 单纯疱疹病毒（HSV）预防（全人群强制）

• 推荐药物：阿昔洛韦（首选）；肾功能不全者用伐昔洛韦
• 剂量：阿昔洛韦 400mg bid，全程覆盖（直至 Dara 停药后 6 个月）
• 核心依据：Dara 耗竭 NK 细胞与 T 细胞，VZV 再激活率升高至 25%–35%，为最常见病毒感染，预防可使风险降低 80%
• 特殊情况：既往 VZV 感染史者，预防强度加倍（阿昔洛韦 800mg bid）

（2）乙肝病毒（HBV）再激活预防（基线必筛，阳性者强制）

• 筛查：所有患者 Dara 治疗前必查 HBsAg、抗 HBc、HBV-DNA
• 预防：HBsAg 阳性 / 抗 HBc 阳性（隐匿性感染）者，恩替卡韦 / 替诺福韦酯预防，全程覆盖 + 停药后 12 个月
• 监测：每 4 周复查 HBV-DNA，出现升高立即启动抗病毒治疗

（3）新冠病毒（SARS-CoV-2）预防（共识新增重点）

• 疫苗：Dara 治疗前完成全程 mRNA 疫苗接种，每 6 个月加强 1 次
• 预防：治疗期间佩戴口罩、避免聚集；出现密接 / 症状时立即核酸检测，阳性者暂停 Dara 直至转阴

3. 抗真菌预防（IFI 防控，按风险分层）

• 极高危人群（Dara + 强化化疗、既往 IFI、长期粒细胞缺乏≥14 天）：泊沙康唑（首选，口服片剂，依从性佳）或艾沙康唑预防，全程覆盖至粒细胞恢复
• 高危人群：仅在粒细胞缺乏≥7 天、发热时启动氟康唑预防，不推荐常规广谱抗真菌
• 低危人群：不推荐常规抗真菌预防
• 禁忌：避免伏立康唑与 Dara+PI 联用（QT 间期延长风险叠加）

4. 免疫支持治疗（低丙种球蛋白血症管理，共识核心补充）

• 筛查：每疗程开始前、治疗中每 4 周复查IgG、IgA、IgM
• 替代治疗指征：IgG＜4g/L 且 反复细菌感染（≥2 次 / 6 个月）或重症肺炎 / 败血症
• 方案：静脉注射免疫球蛋白（IVIG）0.4–0.5g/kg，每 3–4 周 1 次，直至 IgG≥5g/L 且感染控制
• 维持治疗：IgG 4–6g/L、无反复感染，无需常规 IVIG，仅密切监测

四、Dara 治疗期间感染的急救处理（共识硬性流程）

1. 发热性中性粒细胞缺乏（FN）处理

• 启动时机：体温≥38.3℃（单次）或≥38.0℃持续 1 小时，且 ANC＜0.5×10⁹/L，立即启动
• 经验性抗感染：
  • 首选：哌拉西林 - 他唑巴坦或头孢吡肟（覆盖革兰氏阴性菌 + 厌氧菌）
  • 合并皮肤 / 软组织感染：加用万古霉素
  • 高危 IFI 人群：加用棘白菌素类（卡泊芬净）
   
• Dara 剂量调整：FN 期间暂停 Dara，直至体温正常、ANC≥0.5×10⁹/L 且持续 3 天，恢复后按原剂量重启

2. 确诊感染的处理原则

• 细菌感染：根据药敏结果降阶梯治疗，疗程≥14 天（肺炎 / 败血症），避免过早停药导致复发
• 病毒感染：VZV 再激活用阿昔洛韦 10mg/kg q8h静脉治疗，疗程≥10 天；HSV 用伐昔洛韦口服
• IFI：确诊曲霉用伏立康唑 / 艾沙康唑，念珠菌用棘白菌素类，疗程≥6–12 周，直至影像学吸收
• Dara 停药标准：出现致死性感染、重症肺炎、IFI、脓毒性休克，立即永久停用 Dara，更换无免疫抑制方案

五、疫苗接种全流程规范（共识创新点，Dara 特异性）

1. 接种时机：所有疫苗（肺炎链球菌、Hib、脑膜炎球菌、流感、乙肝、新冠）必须在Dara 治疗启动前≥2 周完成，禁止治疗中接种（应答率＜30%，无效）
2. 治疗中疫苗：仅允许灭活疫苗（流感疫苗每年 1 次），禁止活疫苗（水痘、麻疹、卡介苗等，风险致死性感染）
3. 治疗后补种：Dara 停药后 **≥6 个月 **（B 细胞功能恢复），重新评估抗体滴度，滴度不足者补种
4. 家属防护：患者家属完成全程疫苗接种，避免将病毒 / 细菌传播给免疫抑制患者

六、特殊人群管理（共识新增细则）

1. 老年患者（≥75 岁）

• 感染风险升高 2–3 倍，全程强化预防（PJP+VZV + 细菌广谱预防）
• 优先选择口服预防药物（泊沙康唑片剂、阿昔洛韦、SMZ-TMP），减少静脉用药
• 每 2 周复查肝肾功能，根据肌酐清除率调整药物剂量

2. 肾功能不全患者

• 抗菌 / 抗病毒药物按肾功能调整剂量（阿昔洛韦、SMZ-TMP、左氧氟沙星），避免蓄积中毒
• 优先选择不经肾脏排泄的抗真菌药（艾沙康唑、卡泊芬净），禁用伏立康唑（肾毒性叠加）

3. 移植适宜患者（Dara+ASCT）

• 自体造血干细胞移植（ASCT）前完成所有疫苗接种 + 感染预防
• 移植后 Dara 维持治疗期间，重启 PJP+VZV 预防，直至维持治疗结束后 6 个月
• ASCT 后 3 个月内，禁止活疫苗，仅允许灭活疫苗

七、共识核心更新与临床价值（对比传统 MM 感染指南）

1. Dara 特异性风险分层：首次将 Dara 的免疫抑制机制（B/NK/T 细胞耗竭）纳入风险分层，打破传统 “一刀切” 预防，实现精准防控
2. PJP 预防全人群化：明确所有 Dara + 激素患者必须全程 PJP 预防，解决临床 “漏防、短防” 问题
3. 疫苗接种时机标准化：首次明确 Dara 治疗前为疫苗接种黄金窗口，治疗中禁止补种，避免无效接种与感染风险
4. 低丙种球蛋白血症管理精细化：明确 IVIG 替代治疗的精准指征，避免过度使用或使用不足
5. 新冠感染防控纳入：结合疫情背景，新增新冠疫苗与预防规范，适配临床实际需求