2022 EHA/ISA 指南：全身性 AL 淀粉样变性非移植化疗（临床核心解读）

一、指南核心基础信息

• 官方名称：Guidelines for non‑transplant chemotherapy for treatment of systemic AL amyloidosis: EHA‑ISA working group
• 发布机构：欧洲血液学协会（EHA）、国际淀粉样变学会（ISA）
• 发布时间 / 期刊：2022 年 7 月，Amyloid（官方期刊）
• 适用人群：不适合 ASCT的全身性 AL 淀粉样变性患者（心脏 Ⅲb 期、高龄、多器官严重受累、体能差、合并症多）
• 核心目标：快速实现血液学完全缓解（CR），逆转器官功能，降低早期死亡率，延长无进展生存（PFS）与总生存（OS）
• 核心原则：分层治疗、器官耐受优先、快速深缓解、全程监测、多学科协作（血液科 + 心脏科 + 肾内科）
• 证据体系：GRADE 分级（强推荐 / 弱推荐，证据质量 Ⅰ–Ⅳ 级），结合随机对照试验、大型回顾性研究与专家共识

二、治疗前核心评估：分层是前提（强推荐，A 级证据）

1. 疾病分期与风险分层（必做）

• Ⅲb 期（cTnT≥0.035 ng/mL 或 NT-proBNP≥8500 pg/mL）：超高危，早期死亡率高，优先温和高效方案
• 同时评估肾脏 Palladini 分期、肝脏 / 神经受累、体能状态（ECOG）、合并症，决定治疗强度

2. 血液学与克隆评估（必做）

• 血清 / 尿免疫固定电泳、sFLC（dFLC 差值）、骨髓浆细胞比例、FISH（1q21 扩增、t (11;14) 等）
• 目标：明确克隆负荷，指导方案选择（t (11;14) 提示 BCL-2 高表达，可优先维奈克拉）

3. 器官功能评估（核心，决定用药安全）

• 心脏：cTnI/T、NT-proBNP、超声心动图（GLS、LVEF）、心脏 MRI（晚期患者）
• 肾脏：24h 尿蛋白、eGFR、白蛋白
• 肝脏：ALP、胆红素、白蛋白
• 神经：神经传导速度、自主神经功能
• 禁忌：严重心衰（LVEF＜40%）、肾衰（eGFR＜30 mL/min）、重度肝损者禁用高剂量烷化剂 / 硼替佐米

三、一线治疗：达雷妥尤单抗联合方案为绝对首选（强推荐，A 级证据）

1. 首选方案：Daratumumab-VCD（D-VCD，强推荐，Ⅰ 级证据）

• 组成：达雷妥尤单抗（Dara）+ 硼替佐米（V）+ 环磷酰胺（C）+ 地塞米松（D）
• 剂量与用法（标准，按器官耐受调整）：
  • 达雷妥尤单抗：16 mg/kg，静脉输注，第 1、8、15、22 天（第 1–2 周期）；后续每 4 周 1 次（第 3 周期起）
  • 硼替佐米：1.3 mg/m²，皮下注射，第 1、4、8、11 天（每周 2 次，心脏 / 神经毒性高者改为每周 1 次，1.3 mg/m²，第 1、8 天）
  • 环磷酰胺：300 mg/m²，口服 / 静脉，第 1、8、15 天
  • 地塞米松：20–40 mg，第 1、8、15、22 天（心脏 / 老年患者减量至 20 mg）
   
• 周期：每 21–28 天为 1 周期，共 6–8 周期，缓解后 Dara 单药维持
• 优势：CR 率≈40%–50%，VGPR+CR 率≈70%–80%，器官缓解率≈50%，早期死亡率＜10%，心脏 / 肾脏逆转显著
• 剂量调整：
  • 心脏 Ⅲb 期 / 心衰：硼替佐米改为每周 1 次，地塞米松减量，Dara 剂量不变
  • 神经毒性≥2 级：硼替佐米减量或停药，换用伊沙佐米
  • 肾衰（eGFR＜30）：环磷酰胺减量 50%，避免静脉推注
   

2. 替代方案（无达雷妥尤单抗时，强推荐，Ⅱ 级证据）

（1）VCD（硼替佐米 + 环磷酰胺 + 地塞米松）

• 剂量同 D-VCD（去 Dara），CR 率≈30%–40%，VGPR+CR 率≈60%，为无 Dara 时首选
• 适用：经济受限、Dara 禁忌患者

（2）BMDex（硼替佐米 + 美法仑 + 地塞米松）

• 美法仑：0.18 mg/kg/d，口服，第 1–4 天；硼替佐米 + 地塞米松同前
• 优势：口服为主，依从性好，适合高龄 / 体弱患者
• 注意：骨髓抑制较重，需监测血常规，肾衰患者美法仑减量

3. 温和方案（超高危 / 极体弱患者，弱推荐，Ⅲ 级证据）

• Daratumumab 单药：16 mg/kg，每 2 周 1 次，适合心脏 Ⅲb 期、多器官衰竭、无法耐受联合化疗者
• 低剂量 MDex（美法仑 + 地塞米松）：美法仑 0.1 mg/kg/d，第 1–4 天，地塞米松 20 mg，适合高龄（＞80 岁）、ECOG≥3 分患者
• 目标：快速降低 dFLC，避免早期死亡，不追求强缓解

四、一线治疗后维持治疗（强推荐，B 级证据）

• 首选：达雷妥尤单抗单药维持（16 mg/kg，每 4 周 1 次），直至疾病进展或不可耐受毒性
• 适用：一线 D-VCD/VCD 后达到≥VGPR 的患者
• 时长：至少 2 年，CR 且 MRD 阴性者可考虑停药，密切随访
• 替代：伊沙佐米单药（4 mg，第 1、8、15 天，每 28 天），适合无法耐受 Dara 输注反应 / 经济受限者

五、复发 / 难治性（R/R）AL 治疗：分层换药，避免交叉耐药（强推荐，A 级证据）

1. 复发分层与核心策略

• 早期复发（＜12 个月）：原发耐药，优先换用全新机制药物（达雷妥尤单抗、维奈克拉、卡非佐米、伊沙佐米）
• 晚期复发（＞12 个月）：可重复原一线方案（D-VCD/VCD），或换用新型联合方案
• 器官进展为主：优先心脏 / 肾脏保护，选择低器官毒性方案（Dara 单药、维奈克拉 + 地塞米松）

2. 首选复发方案（强推荐，Ⅰ/Ⅱ 级证据）

（1）Daratumumab 为基础的联合方案（未用过 Dara 者）

• D-Vd（Dara + 硼替佐米 + 地塞米松）、D-Id（Dara + 伊沙佐米 + 地塞米松）
• 适用：未接受过 Dara 治疗的复发患者，CR 率≈30%–40%

（2）维奈克拉为基础的方案（强推荐，Ⅱ 级证据）

• 适用：t (11;14) 阳性患者（BCL-2 高表达，金标准），或复发伴骨髓浆细胞高比例
• 方案：维奈克拉 + 地塞米松 ±Dara；维奈克拉起始剂量 100 mg/d，逐步加量至 400–800 mg/d
• 优势：t (11;14) 患者 CR 率≈50%，口服便捷，心脏毒性低

（3）蛋白酶体抑制剂（PI）换药方案

• 硼替佐米耐药：换用卡非佐米（20/27 mg/m²，第 1、2、8、9、15、16 天）+ 地塞米松 ±Dara
• 口服 PI：伊沙佐米（4 mg，第 1、8、15 天）+ 地塞米松 ±Dara，适合门诊 / 体弱患者

（4）烷化剂换药方案

• 环磷酰胺耐药：换用苯达莫司汀（90 mg/m²，第 1–2 天）+ 地塞米松 ±Dara，适合复发伴骨髓受累者

3. 挽救方案（多线耐药，弱推荐，Ⅲ 级证据）

• 塞利尼索（XPO1 抑制剂）+ 地塞米松：适合 PI / 免疫调节剂耐药患者
• 抗 CD38 单抗联合（Dara+Isatuximab）：双抗 CD38，适合 Dara 单药耐药者
• 临床试验：优先推荐入组（抗淀粉样纤维抗体、靶向轻链药物等），指南强调所有 R/R 患者均应考虑临床研究

六、特殊人群与场景管理（个体化，强推荐）

1. 心脏严重受累（Ⅲb 期 / 心衰）

• 优先：Dara 单药、Dara + 低剂量地塞米松、维奈克拉 + 地塞米松，禁用高剂量烷化剂、高频率硼替佐米
• 支持治疗：利尿剂、β 受体阻滞剂、ACEI/ARB（耐受前提下），避免液体负荷过重
• 监测：每周期查 cTnI/T、NT-proBNP，恶化立即减量 / 停药

2. 肾脏受累（肾病综合征 / 肾衰）

• 优先：D-VCD（环磷酰胺减量）、Dara 单药、伊沙佐米 + 地塞米松，禁用高剂量美法仑、肾毒性药物
• 剂量调整：eGFR＜30 mL/min 时，环磷酰胺、美法仑减量 50%，硼替佐米无需调整
• 支持：白蛋白输注、利尿剂，避免 NSAIDs、造影剂

3. 神经受累（周围 / 自主神经病变）

• 优先：Dara + 口服 PI（伊沙佐米）、维奈克拉 + 地塞米松，禁用硼替佐米每周 2 次方案
• 神经毒性≥2 级：立即停用注射 PI，换用口服 PI 或非 PI 方案

4. 高龄患者（＞75 岁）

• 方案：低剂量 D-VCD、BMDex、Dara 单药，所有药物剂量减量 20%–30%
• 周期延长至 35 天，减少化疗密度，降低毒性

5. t (11;14) 阳性患者

• 一线 / 复发均优先维奈克拉为基础方案（维奈克拉 + Dara + 地塞米松），CR 率显著高于传统方案，为精准治疗首选

七、疗效评估与监测（强推荐，A 级证据）

1. 血液学缓解标准（ISA 2021 更新，核心）

• 完全缓解（CR）：血清 / 尿免疫固定电泳阴性，sFLC 比值正常，dFLC＜10 mg/L，iFLC＜20 mg/L
• 非常好的部分缓解（VGPR）：dFLC＜40 mg/L（无论比值是否正常）
• 部分缓解（PR）：dFLC 下降≥50%
• 关键要求：2–3 周期未达 PR、3 周期未达 VGPR，立即换药（强推荐，C 级证据）

2. 器官缓解标准（ISA）

• 心脏：NT-proBNP 下降≥30% 且绝对值下降≥300 pg/mL，无心衰加重
• 肾脏：24h 尿蛋白下降≥50%，eGFR 无下降
• 肝脏：ALP 下降≥50%，肝体积缩小

3. 监测频率

• 治疗中：每周期查 sFLC、免疫固定电泳、器官标志物（心脏 / 肾脏 / 肝脏）
• 缓解后：前 2 年每 3 个月 1 次，2 年后每 6 个月 1 次，终身随访
• MRD：缓解后可行多参数流式 / NGS 检测，MRD 阴性者复发率显著降低（虽未纳入常规终点，但推荐评估）

八、毒性管理（器官保护优先，强推荐）

1. 心脏毒性

• 硼替佐米：每周 2 次改为每周 1 次，地塞米松减量，避免液体潴留
• Dara：输注前用抗组胺药、退烧药，缓慢输注，监测血压 / 心率

2. 神经毒性

• 硼替佐米：皮下注射优于静脉，每周 1 次方案降低神经毒性，出现麻木 / 疼痛立即减量
• 维生素 B12、甲钴胺营养神经，对症止痛

3. 骨髓抑制

• 美法仑 / 苯达莫司汀：监测血常规，Ⅲ 度以上粒细胞减少用 G-CSF，避免感染

4. 感染预防

• 肺炎球菌、流感疫苗接种，粒细胞缺乏时预防性抗生素，Dara 治疗期间预防肺孢子菌肺炎（PJP）

九、与既往指南的核心差异

1. 一线方案升级：首次将D-VCD 列为非移植患者一线首选，取代传统 VCD/BMDex，证据等级最高
2. 精准分层强化：基于 Mayo 分期、t (11;14)、器官功能精准选药，而非 “一刀切”
3. 复发策略明确：首次规范 “早期 / 晚期复发” 分层，优先未暴露药物，避免交叉耐药
4. 维奈克拉地位提升：明确 t (11;14) 患者优先维奈克拉，为精准治疗提供依据
5. 器官保护前置：所有方案均标注器官剂量调整，降低早期死亡率（AL 核心痛点）

十、临床落地速记（10 条金律）

1. 非移植 AL 一线首选D-VCD，无 Dara 用 VCD/BMDex
2. 心脏 Ⅲb 期 / 超高危优先Dara 单药 / 低剂量联合，禁用强化疗
3. t (11;14) 阳性患者全程优先维奈克拉方案
4. 2 周期未达 PR、3 周期未达 VGPR，立即换药
5. 复发优先换未暴露药物类别（PI→维奈克拉→XPO1 抑制剂）
6. 神经毒性换口服 PI（伊沙佐米），禁用硼替佐米每周 2 次
7. 肾衰 / 心衰患者所有烷化剂减量 50%，PI 无需调整
8. 缓解后Dara 单药维持至少 2 年，MRD 阴性可考虑停药
9. 每周期监测 sFLC 与器官标志物，血液学深缓解是器官逆转前提
10. 所有 R/R 患者优先入组临床试验，探索新型抗淀粉样药物