2022 ASTCT 指南：造血细胞移植治疗儿童急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征（核心中文版）

一、指南基础信息

• 官方标题：Hematopoietic Cell Transplantation in the Treatment of Pediatric Acute Myelogenous Leukemia and Myelodysplastic Syndromes: Guidelines from the American Society of Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT)
• 发布时间：2022 年 9 月，发表于 Transplantation and Cellular Therapy 2022, 28(9): 530–545，DOI: 10.1016/j.jtct.2022.08.015
• 适用人群：0–18 岁儿童 / 青少年 AML、儿童 MDS（含原发性、继发性、治疗相关、遗传性 / 先天性骨髓衰竭相关 MDS）
• 核心定位：全球首个专门针对儿童 AML/MDS 异基因 HCT 的循证级 ASTCT 指南，明确移植指征、时机、供者选择、预处理、移植后管理与复发防治，区别于成人指南，强调儿童遗传背景、生长发育与长期生存质量
• 证据分级：1 类（高级别证据 + 一致共识）、2A 类（低级别证据 + 强共识）、2B 类（低级别证据 + 分歧共识）、3 类（不推荐）

二、核心原则与儿童特异性考量

1. 儿童 AML/MDS 与成人核心差异
   • 儿童 AML 更常伴遗传易感性 / 先天性综合征（唐氏综合征、Noonan、Kostmann、GATA2、RUNX1、SAMD9/SAMD9L 等胚系突变），MDS 多继发于遗传性骨髓衰竭或放化疗，去甲基化药物疗效有限，HCT 为主要根治手段
   • 儿童对预处理毒性、GVHD、长期脏器损伤（心脏、性腺、生长发育）更敏感，需低毒性、个体化方案
   • 儿童免疫重建更快，GVL 效应更强，但复发仍是主要失败原因，需强化 MRD 监测与移植后维持
    
2. 顶层目标
   • 降低复发、最大化 OS/EFS；最小化移植相关毒性（TRM）、GVHD、远期并发症；保护生长发育、性腺功能与生活质量
   • 全程MRD 驱动决策，结合基因组、细胞遗传学、治疗反应分层
    

三、儿童 AML：异基因 HCT 指征与时机（核心分层推荐）

1. 按缓解状态与风险分层（1 类 / 2A 类）

2. 关键排除 / 慎用人群

• APL（急性早幼粒细胞白血病）CR1：不推荐 HCT，以维 A 酸 + 砷剂为标准，复发后 CR2 推荐 HCT（2A 类）
• 单纯CNS 白血病：无证据显示 HCT 优于化疗 + 鞘注，不列为 HCT 高危指征（2B 类）

3. 移植时机（1 类）

• CR1 中 / 高危：缓解后 3–6 个月内，完成巩固化疗、MRD 转阴 / 最低水平后尽快移植
• 原发诱导失败 / 难治：挽救治疗达最佳反应（PR/CR）后 2–4 周，避免疾病反弹
• 复发后 CR2：缓解后立即评估，无供者等待期≤4 周，优先半相合 / 脐血替代

四、儿童 MDS：HCT 指征与时机（儿童专属，2A 类）

1. 核心指征（儿童 MDS 几乎均为 HCT 优势人群）

1. 进展型 / 高危 MDS：RAEB（原始细胞 5%–19%）、复杂核型、-7/del (7q)、TP53 突变、GATA2/RUNX1/SAMD9L 胚系突变
2. 输血依赖 / 重度血细胞减少：持续输血≥3 个月、严重粒细胞缺乏 / 血小板减少伴反复感染 / 出血
3. 继发性 / 治疗相关 MDS：放化疗后 MDS、遗传性骨髓衰竭综合征（先天性再障、Shwachman-Diamond、Diamond-Blackfan）相关 MDS
4. 向 AML 转化风险：原始细胞进行性升高、出现新克隆异常

2. 时机与疗效

• 确诊高危 / 输血依赖后尽早评估，无有效药物治愈，HCT 为唯一根治手段
• 儿童 MDS HCT 后 5 年 OS 约50%–63%，晚期 MDS / 治疗相关 MDS 单纯化疗 OS≈30%，HCT 显著获益
• 遗传性胚系突变 MDS：优先非携带突变供者，避免家族供者传递致病突变

五、供者选择与干细胞来源（儿童优先序，1 类 / 2A 类）

1. 供者优先级（适配度优先，兼顾可及性）

1. HLA 全相合同胞供者（MSD）：首选，GVHD 低、OS 最优，儿童优先寻找同胞
2. HLA 全相合无关供者（MUD，8/8 相合）：次选，10/10 高分辨相合最佳
3. Haplo（半相合供者，父母 / 亲属）：第三选择，PTCy（移植后环磷酰胺）方案成熟，儿童可及性高，疗效接近 MUD
4. 脐血移植（UCBT）：替代选择，双脐血 / 单脐血 + ATG/CD34 富集，适用于无供者、紧急移植、小体重儿童
5. 家族供者禁忌：胚系突变携带者（GATA2、RUNX1、SAMD9L 等）禁止作为供者，避免遗传传递与移植失败

2. 干细胞来源与剂量

• 首选骨髓（BM）：儿童 GVHD 更低、免疫重建更稳；外周血干细胞（PBSC）次之，适用于快速植入需求
• 细胞剂量：
  • MSD/MUD：CD34⁺≥3×10⁶/kg
  • 半相合：CD34⁺≥5×10⁶/kg
  • 脐血：单个核细胞≥3×10⁷/kg，双脐血≥4×10⁷/kg
   

六、预处理方案（儿童毒性分层，2A 类）

1. 方案选择原则

• 以清髓性预处理（MAC） 为儿童 AML/MDS 主流，兼顾抗白血病强度与脏器耐受；减低强度（RIC） 仅用于高龄、脏器功能差、遗传性综合征高毒性风险者
• 禁用性腺毒性极高方案（如 TBI + 烷化剂联合）于青春期前儿童，尽可能保留生育潜能

2. 标准方案（1 类 / 2A 类）

1. MAC 首选（AML/MDS 高危）
   • 方案 A：白消安（Bu）+ 环磷酰胺（Cy）± 依托泊苷（VP16）
     • Bu：0.8–1.0 mg/kg/ 次 q6h ×16 次（靶向血药浓度 AUC 4000–5000 μmol・min/L）
     • Cy：60 mg/kg/d ×2 天
     • 儿童 AML/MDS 标准，复发率低，TRM 可控
      
   • 方案 B：白消安 + 氟达拉滨（Flu）：毒性低于 BuCy，适用于低龄、脏器功能偏弱儿童
    
2. RIC 方案（2B 类，仅用于不耐受 MAC）
   • Flu + 低剂量 Bu（3.2 mg/kg/d ×2 天）+ 抗胸腺细胞球蛋白（ATG）
   • 适用于遗传性骨髓衰竭、低危 MDS、PS 差儿童，复发率略高，TRM 更低
    
3. TBI（全身放疗）
   • 仅用于伴 EMD、高危髓外复发儿童，剂量 12–14 Gy 分次，联合化疗；常规不推荐，避免生长抑制、性腺损伤、第二肿瘤
    

3. 遗传性综合征特殊调整

• GATA2、SAMD9L、RUNX1 胚系突变：降低烷化剂剂量，避免 RIC，优先非携带供者，加强感染预防
• 唐氏综合征：心脏毒性监测，Bu 剂量个体化，避免蒽环类叠加

七、GVHD 预防与免疫抑制（儿童专属，2A 类）

1. 标准预防方案

1. 半相合移植（Haplo）：PTCy + 他克莫司（Tac）+ 霉酚酸酯（MMF）（1 类）
   • PTCy：d+3、d+4 50 mg/kg iv，儿童耐受好，aGVHD/cGVHD 发生率显著降低
    
2. MSD/MUD/UCBT：ATG+Tac/CsA + 甲氨蝶呤（MTX）（2A 类）
   • ATG 剂量个体化（儿童≤5 mg/kg），避免过度免疫抑制与感染
    
3. 激素避免：不常规预防性使用激素，仅用于 aGVHD 治疗

2. GVHD 治疗（儿童分层）

• aGVHDⅠ-Ⅱ 度：局部 / 全身激素（甲泼尼龙 1–2 mg/kg/d），快速减量
• aGVHDⅢ-Ⅳ 度：激素 + 二线（芦可替尼、IL-2R 单抗、ATG），MDT 决策
• cGVHD：低强度免疫抑制，保护生长发育，避免长期大剂量激素

八、MRD 监测与移植前后干预（核心驱动，1 类）

1. 监测节点与阈值

• 移植前：诱导后、巩固后、预处理前，流式 / NGS-MRD，目标＜10⁻⁴
• 移植后：d+30、d+60、d+90、每 3 个月 ×2 年，每年 ×3 年；MRD≥10⁻⁴为阳性，启动干预

2. 移植前 MRD 阳性干预（2A 类）

• 追加 1–2 疗程巩固 / 靶向（FLT3 抑制剂、维奈克拉、去甲基化药物），力争 MRD 转阴
• 无法转阴者：强化预处理（BuCy+VP16），不推荐单纯延期

3. 移植后 MRD 阳性干预（2A 类）

• 首选供者淋巴细胞输注（DLI），逐步增量（1×10⁶→1×10⁷ CD3⁺/kg）
• 联合靶向药物（FLT3i、IDHi、维奈克拉）或去甲基化药物（儿童慎用，剂量调整）
• 预防性 DLI：高危 AML/MDS 移植后 d+60–90，低剂量 DLI 降低复发

九、移植后复发防治与挽救治疗（2A 类）

1. 复发高危因素

• 移植前 MRD 阳性、高危核型 / TP53、半相合移植、未用 PTCy、cGVHD 缺失

2. 复发后分层挽救

1. 早期复发（＜6 个月）/ 血液学复发
   • 挽救化疗（低强度，如 FLAG-IDA）+ 靶向 + DLI，桥接二次移植
   • 儿童优先二次移植，长期生存显著优于单纯化疗
    
2. 晚期复发（＞6 个月）/MRD 复发
   • DLI± 靶向 / 去甲基化，密切监测，必要时二次移植
    
3. 髓外复发（EMD）
   • 局部放疗 + 全身化疗 + DLI，联合移植后免疫调节
    

十、支持治疗与儿童长期生存管理（2A 类）

1. 感染预防（儿童高风险）

• 细菌：中性粒细胞缺乏期氟喹诺酮预防，发热立即广谱抗生素
• 真菌：氟康唑 / 伏立康唑预防，高危（半相合、ATG、cGVHD）用棘白菌素
• 病毒：CMV/EBV/HHV-6 每周监测，阳性抢先治疗（缬更昔洛韦 / 西多福韦）
• 疫苗：移植后≥12 个月重启灭活疫苗，≥24 个月重启活疫苗（避免 GVHD 期）

2. 生长发育与远期毒性

• 性腺保护：青春期前儿童避免 TBI、高剂量烷化剂，必要时生殖细胞冻存
• 生长激素：移植后 1–2 年评估生长迟缓，按需替代治疗
• 心脏 / 肺 / 甲状腺：长期随访超声心动图、肺功能、甲功，早期干预
• 第二肿瘤：每年体检，重点筛查甲状腺癌、脑肿瘤、骨肉瘤

十一、临床决策速记（儿童 AML/MDS HCT 核心流程）

1. 分层：AML 按 CR 状态 + MRD + 基因组；MDS 按高危 / 输血依赖 / 遗传背景
2. 时机：CR1 高危尽早；复发 / 难治桥接后立即；MDS 确诊高危即评估
3. 供者：同胞全合→全合无关→半合（PTCy）→脐血；禁用胚系突变携带者
4. 预处理：儿童优先 BuCy/Flu-Bu MAC；RIC 仅用于不耐受；常规避 TBI
5. MRD：全程监测，阳性即干预（巩固 / DLI / 靶向）
6. 长期：保护性腺 / 生长，严格感染防控，终身远期毒性随访