塞利尼索在多发性骨髓瘤临床应用的专家共识（2022）核心解读

一、共识核心定位与药物基础

1. 药物与共识背景

• 塞利尼索：全球首个、目前唯一获批的口服 XPO1（核输出蛋白 1）抑制剂，2019 年获 FDA 批准用于 RRMM，2021 年 12 月获中国 NMPA 批准，适应症为既往接受过治疗且对至少 1 种蛋白酶体抑制剂（PI）、1 种免疫调节剂（IMiD）、1 种抗 CD38 单抗难治的 RRMM。
• 共识价值：针对国内上市初期临床经验不足，统一塞利尼索的适用人群、联合方案、剂量调整、毒性管理，指导规范用药，最大化疗效与安全性。

2. 核心作用机制（独特无交叉耐药）

1. 核内滞留并激活p53、FOXO、p21、pRb等抑癌蛋白，恢复抑癌功能；
2. 滞留致癌基因 mRNA 于细胞核，降低细胞质致癌蛋白（如 c-Myc、Bcl-2）水平；
3. 激活糖皮质激素受体通路，恢复激素敏感性，协同地塞米松起效。

二、关键临床研究证据（共识推荐核心依据）

1. 核心研究概览（表 1 核心数据）

2. 关键亚组获益（共识重点强调）

• 首次复发：SVd 方案 ORR 81%，≥VGPR 率 51%，中位 PFS 16.6 个月，显著优于 Vd；
• 高危细胞遗传学（del17p、t (4;14) 等）：SVd 仍可显著延长 PFS，克服部分高危耐药；
• CD38 单抗耐药：塞利尼索 + 卡非佐米 + 地塞米松（SKd）ORR 65%，中位 PFS 15 个月，中位 OS 33 个月；
• CAR‑T 后复发：MARCH 研究纳入 10 例 CAR‑T 后复发患者，Sd 方案 ORR 达 50%；
• 肾功能不全、老年（≥75 岁）：无需大幅减量，疗效与安全性可控。

三、临床治疗推荐（共识核心用药策略）

1. 适用人群（严格匹配获批 + 共识扩展）

• 核心获批人群：既往接受≥1 种 PI、≥1 种 IMiD、≥1 种抗 CD38 单抗治疗的复发 / 难治 MM（三药难治、多线暴露）；
• 共识扩展推荐：首次复发 MM（优先 SVd/SKd 等三药方案）、CD38 单抗耐药、CAR‑T 治疗后复发、肾功能不全 / 老年不耐受高强度静脉方案的 RRMM。

2. 首选联合方案（共识分级推荐，优先三药联合）

1. SVd（塞利尼索 + 硼替佐米 + 地塞米松）
   • 适用：首次复发、既往 1~3 线治疗、PI 敏感 / 部分耐药 RRMM；
   • 优势：Ⅲ 期 BOSTON 证实 PFS/ORR 显著优于 Vd，外周神经病变发生率更低，适合老年 / 既往神经毒性患者。
    
2. SKd（塞利尼索 + 卡非佐米 + 地塞米松）
   • 适用：CD38 单抗耐药、硼替佐米耐药、高危细胞遗传学 RRMM；
   • 证据：STOMP 研究 ORR 65%，中位 PFS 15 个月，克服多重耐药。
    
3. Sd（塞利尼索 + 地塞米松）
   • 适用：终末线（≥5 线）、三药难治、无法耐受三药联合的 RRMM（中国获批核心方案）；
   • 定位：保底方案，ORR 约 30%，为终末线患者提供生存获益。
    
4. 其他备选：SPd（塞利尼索 + 泊马度胺 + 地塞米松）、SDd（塞利尼索 + 达雷妥尤单抗 + 地塞米松）、SRd（塞利尼索 + 来那度胺 + 地塞米松），适用于 IMiD 敏感 / 部分耐药患者。

3. 标准剂量方案（共识推荐 RP2D，可耐受调整）

4. 特殊人群剂量调整

• 肾功能不全：塞利尼索经肝胆排泄，肾排泄＜1%，轻中度肾功能不全无需减量；终末期肾病（Ccr＜5 ml/min）、透析患者数据不足，慎用；
• 肝功能不全：轻度肝损伤无需减量；中重度肝损伤数据不足，减量至 60 mg BIW 并密切监测；
• 老年（≥75 岁）：起始剂量按标准 RP2D，出现毒性后优先减量（如 100 mg QW→80 mg QW→60 mg QW），避免停药；
• 血小板减少 / 中性粒细胞减少：按分级减量（见不良反应管理），不建议长期中断治疗。

四、不良反应（AE）管理（共识核心实操要点）

1. 最常见 AE 及核心管理（按发生率排序）

（1）血小板减少（发生率最高，剂量限制性毒性）

• 发生特点：多在治疗前 2 周期出现，为剂量依赖性，可逆，无明显出血风险；
• 分级处理（共识强制标准）：
  • 1~2 级（PLT 50~100×10⁹/L）：维持剂量，每周监测血常规，无需输注；
  • 3 级（PLT 25~50×10⁹/L）：暂停用药，至 PLT 恢复≥50×10⁹/L，减量 25%（如 80 mg BIW→60 mg BIW）；
  • 4 级（PLT＜25×10⁹/L）：停药，输注血小板，恢复后减量 50%，仍复发则永久停药。
   

（2）中性粒细胞减少

• 处理原则：3~4 级（ANC＜1.0×10⁹/L）暂停用药，恢复至≥1.5×10⁹/L 后减量 25%；可预防性使用 G‑CSF（尤其是联合 IMiD 时）。

（3）胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、食欲下降）

• 预防：所有患者用药前常规预防性止吐（5‑HT3 受体拮抗剂 + 地塞米松，必要时加 NK1 受体拮抗剂）；
• 处理：1~2 级对症支持（止吐、止泻、补液）；3~4 级暂停用药，恢复后减量 25%。

（4）疲乏、体重下降

• 管理：1~2 级鼓励营养支持、适度活动；3 级疲乏暂停用药，恢复后减量，避免长期卧床。

（5）其他少见 AE

• 低钠血症：定期监测电解质，轻度补钠，重度暂停用药；
• 外周神经病变：发生率低于 PI，多为 1~2 级，对症营养神经，无需常规减量。

2. 剂量调整总原则（共识核心）

• 优先剂量下调而非停药，单次减量幅度为25%~50%，避免频繁中断治疗；
• 3 级 AE 恢复后减量，2 次 3 级 AE 或 1 次 4 级 AE，永久减量至最低有效剂量；
• 不可耐受的持续 AE（如 4 级血小板减少复发、重度胃肠道反应），永久停药。

五、共识核心更新与临床实操要点

1. 定位明确：塞利尼索为RRMM 的核心挽救药物，尤其适用于三药难治、CD38 单抗耐药、CAR‑T 后复发、老年 / 肾功能不全患者，无交叉耐药，口服便捷；
2. 方案优选：三药联合优先于两药（Sd），首次复发首选 SVd，CD38 耐药首选 SKd，终末线用 Sd 保底；
3. 剂量策略：起始足量、适时减量、避免长期停药，积极剂量调整可提升疗效与耐受性；
4. 毒性管控：血小板减少为核心剂量限制性毒性，预防性止吐为胃肠道反应管理关键，全程血常规 + 电解质监测；
5. 中国数据支撑：MARCH 桥接研究 + 中国真实世界数据证实，塞利尼索在中国人群疗效与安全性与全球一致，适配国人用药习惯。

六、临床速记流程

1. 人群筛选：RRMM（三药难治 / 多线暴露 / 首次复发 / CAR‑T 后），排除严重肝损伤、活动性出血；
2. 方案选择：首次复发→SVd；CD38 耐药→SKd；终末线→Sd；
3. 剂量给药：按 RP2D 起始，同天服地塞米松，整片吞服，不嚼碎；
4. 毒性监测：前 2 周期每周查血常规 + 电解质，预防性止吐；
5. 剂量调整：3 级 AE 暂停→恢复后减量 25%，4 级 AE 减量 50%，复发则停药；
6. 疗效评估：每 2 周期评估 M 蛋白、骨髓浆细胞，达 VGPR 及以上持续用药，PD 则换药。