NCCN 临床实践指南：系统性轻链淀粉样变性（2023.V2）核心要点

一、核心诊断标准（必须同时满足 3 项）

1. 确诊 AL 淀粉样变性的 “金标准”

• 组织病理学证实淀粉样沉积：刚果红染色阳性（偏光显微镜下苹果绿双折光），质谱（LC-MS/MS）鉴定为 λ/κ 轻链型（排除 ATTR、AA 等其他类型，分型诊断为核心）；
• 存在单克隆浆细胞克隆证据：血清 / 尿免疫固定电泳（IFE）阳性，或血清游离轻链（sFLC）比值异常（κ/λ 比值＞1.65 或＜0.26），骨髓浆细胞轻链限制性表达；
• 系统性多器官受累：排除局限性淀粉样变性，累及心脏、肾脏、肝脏、胃肠道、神经等≥1 个脏器，伴器官功能异常。

2. 必做检查（NCCN 强制推荐）

（1）克隆评估（确诊克隆核心）

• 血清蛋白电泳（SPEP）+ 免疫固定电泳（sIFE）、24h 尿蛋白电泳 + 尿免疫固定电泳（uIFE）；
• 血清游离轻链（sFLC）：定量 + 比值，监测疗效核心指标；
• 骨髓穿刺 + 活检：浆细胞比例、CD138 免疫组化、FISH（检测 1q21 扩增、13q 缺失、t (11;14) 等，t (11;14) 为 AL 常见遗传学异常）；
• 必要时：MYD88 L265P 检测（排除淋巴浆细胞淋巴瘤 / Waldenström 巨球蛋白血症）。

（2）淀粉样沉积与器官受累评估

• 组织活检：首选腹部皮下脂肪抽吸（微创，阳性率 60%~80%）+ 骨髓活检（阳性率 50%~55%），两者联合阳性率＞90%；阴性时行受累器官活检（肾脏、心脏、胃肠道等，阳性率更高但创伤大）；
• 淀粉样分型：激光显微切割 + 质谱（LCM-MS/MS） 为分型金标准，避免与 ATTR（转甲状腺素蛋白型）误诊（两者治疗完全不同）；
• 器官功能评估：
  • 心脏：心电图（低电压、假性梗死图形）、超声心动图（室间隔增厚、限制性充盈、EF 正常 / 减低）、心脏磁共振（CMR，延迟强化）、肌钙蛋白 T/I（cTnT/I）、NT-proBNP（核心预后指标）；
  • 肾脏：24h 尿蛋白定量、eGFR、尿常规；
  • 肝脏：肝功能、肝脾超声；
  • 神经：神经传导速度、自主神经功能（体位性血压）；
  • 全身评估：PET-CT（排除肿瘤，评估全身沉积）。
   

3. 分期与风险分层（Mayo 2012 分期，NCCN 沿用）

二、一线治疗（初治患者，分层决策）

1. 分层治疗框架

• HCT 适合患者（年龄≤70 岁，ECOG 0~1，心脏 / 器官功能可耐受，Mayo Ⅰ~Ⅱ 期为主）：首选Dara + 硼替佐米 + 环磷酰胺 + 地塞米松（D-VCd） 诱导，缓解后行自体造血干细胞移植（ASCT） 巩固；
• HCT 不适合患者（高龄、Mayo Ⅲ~Ⅳ 期、严重心脏 / 器官衰竭、ECOG≥2）：首选D-VCd 或Dara + 硼替佐米 + 地塞米松（D-Vd） 非移植方案，以深度血液学缓解为目标，改善器官功能。

2. 一线首选与推荐方案

（1）首选方案（1 类推荐）

• Daratumumab / 透明质酸酶 + VCd（D-VCd）：达雷妥尤单抗皮下注射（1800 mg）+ 硼替佐米 + 环磷酰胺 + 地塞米松，所有初治患者首选，无论 HCT 适合与否，血液学≥VGPR 率＞80%，器官缓解率显著提升；
• Daratumumab + Vd（D-Vd）：无法耐受环磷酰胺时选用，耐受性更佳。

（2）其他推荐方案

• 硼替佐米 + 环磷酰胺 + 地塞米松（VCd）：无达雷妥尤单抗时的标准方案；
• 硼替佐米 ± 地塞米松（V±d）：器官功能差、无法耐受联合化疗者；
• 硼替佐米 + 马法兰 + 地塞米松（VMd）：仅用于HCT 不适合患者；
• 硼替佐米 + 来那度胺 + 地塞米松（VRd）：复发风险高、t (11;14) 阳性患者可选。

（3）HCT 指征与优化（NCCN 2023.V2 更新）

• 适合人群：Mayo Ⅰ~Ⅱ 期，诱导治疗后达到≥VGPR，无严重心脏衰竭（cTnT＜0.06 ng/mL，NT-proBNP＜5000 pg/mL），eGFR＞30 mL/min/1.73m²，血流动力学稳定（仰卧收缩压＞90 mmHg）；
• 预处理方案：马法兰 200 mg/m²（标准），器官功能差者减量至 140 mg/m²；
• 关键更新：初诊不适合 HCT 者，经 2 周期系统治疗后器官功能 / 体能改善，需重新评估 HCT 可行性；适合患者诱导期间可提前行干细胞采集。

三、复发 / 难治（R/R）AL 治疗（NCCN 2023.V2 新增方案）

1. 治疗原则

• 基于既往治疗方案、缓解持续时间、器官功能、遗传学异常（t (11;14)、1q21 扩增）分层；
• 优先选用未使用过的机制药物（如达雷妥尤单抗未用则首选，已用则选泊马度胺、伊沙佐米、卡非佐米等）；
• 极高危（Mayo Ⅳ 期、严重心衰）以支持治疗 + 姑息缓解为主，避免强化疗。

2. 核心推荐方案

（1）靶向 CD38 方案（首选）

• 达雷妥尤单抗 ± 地塞米松：一线未用 Dara 者首选；已用 Dara 者可联合泊马度胺 / 伊沙佐米；
• Daratumumab + 泊马度胺 + 地塞米松（DPd）：硼替佐米 / 来那度胺耐药者优选。

（2）蛋白酶体抑制剂（PI）方案

• 伊沙佐米 ± 地塞米松：口服 PI，耐受性好，适合门诊 / 老年患者（NCCN 2023.V2 新增）；
• 卡非佐米 ± 地塞米松：硼替佐米耐药者，心脏毒性需警惕；
• 硼替佐米 ± 地塞米松 / 环磷酰胺：既往缓解持续时间长（＞2 年）者可重复。

（3）免疫调节剂（IMiD）方案

• 泊马度胺 + 地塞米松（Pd）：来那度胺耐药者核心方案，联合 Dara/PI 疗效更佳；
• 来那度胺 + 地塞米松（Rd）：既往未用或敏感者。

（4）其他方案

• 马法兰 + 地塞米松：仅用于 HCT 不适合、无其他可选方案者；
• 临床试验：优先推荐（抗淀粉样纤维抗体、BCL-2 抑制剂维奈克拉等，t (11;14) 阳性者维奈克拉疗效突出）。

四、疗效评价标准（NCCN 采用 IMWG 2021 标准，核心分层）

1. 血液学缓解（核心，先于器官缓解）

• 严格完全缓解（sCR）：sIFE/uIFE 阴性，sFLC 比值正常，骨髓浆细胞＜5%，无克隆证据；
• 完全缓解（CR）：sIFE/uIFE 阴性，sFLC 比值正常；
• 非常好的部分缓解（VGPR）：dFLC＜4 mg/L，或 sFLC 比值正常但 IFE 未转阴；
• 部分缓解（PR）：dFLC 下降≥50%；
• 疾病稳定（SD）：未达 PR，无 PD；
• 疾病进展（PD）：dFLC 升高≥50%，或新器官受累 / 原有器官功能恶化。

2. 器官缓解（临床终点，与生存直接相关）

• 心脏缓解：NT-proBNP 下降≥30% 且绝对值下降≥300 pg/mL，无心衰加重；
• 肾脏缓解：24h 尿蛋白下降≥50%，eGFR 无下降；
• 肝脏缓解：肝体积缩小≥50%，肝功能改善；
• 神经缓解：自主 / 周围神经功能评分改善。

五、支持治疗（器官保护，NCCN 重点强化）

1. 心脏受累管理（最高优先级）

• 心衰治疗：遵循 “淀粉样变性特异性心衰方案”，禁用 β 受体阻滞剂、地高辛、钙通道阻滞剂（加重心肌抑制）；首选利尿剂（呋塞米 / 托拉塞米）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI，沙库巴曲缬沙坦）、SGLT2 抑制剂（达格列净 / 恩格列净，改善预后）；
• 抗凝：房颤 / 血栓风险者，无出血禁忌时予口服抗凝药（利伐沙班 / 阿哌沙班）；
• 心律失常：严重心动过缓者植入起搏器，室性心律失常慎用胺碘酮。

2. 肾脏受累管理

• 蛋白尿管理：低盐饮食，ACEI/ARB（无禁忌时）减少尿蛋白，避免肾毒性药物；
• 透析支持：终末期肾病（ESRD）患者可透析，不影响化疗 / 移植，部分患者缓解后肾功能可恢复。

3. 其他支持

• 出血管理：凝血因子 X 缺乏（AL 特异性）所致出血，予凝血酶原复合物浓缩物（PCC）；
• 营养与对症：胃肠道受累者少食多餐，营养支持；周围神经病变者予甲钴胺、普瑞巴林对症；
• 感染防控：化疗 / 移植后中性粒细胞减少期预防性抗感染，疫苗接种（化疗间期）。

六、NCCN 2023.V2 核心更新亮点

1. 一线方案升级：D-VCd 为 1 类首选，确立 CD38 单抗为 AL 治疗基石，取代传统 PI 方案；
2. HCT 指征优化：初诊不适合者经诱导后可重新评估，强调干细胞采集时机前移；
3. R/R 方案扩充：新增伊沙佐米、DPd 等口服 / 联合方案，适配老年 / 不耐受患者；
4. 器官治疗细化：明确心脏 / 肾脏特异性管理，禁用传统心衰药物，推荐 ARNI、SGLT2i；
5. 疗效与监测统一：沿用 IMWG 标准，强调 sFLC 动态监测与器官缓解同步评估。

七、临床决策速记（核心流程）

1. 疑似 AL：脂肪 + 骨髓活检 + 质谱分型，排除 ATTR，完成器官 / 克隆评估；
2. 初治分层：Mayo 分期 + 器官功能，D-VCd 为首选，适合者桥接 ASCT；
3. R/R：未用 Dara 者优先 Dara± 方案，耐药者选泊马度胺 / 伊沙佐米，t (11;14) 加维奈克拉；
4. 心脏受累：禁用传统心衰药，以利尿剂 + ARNI+SGLT2i 为核心，严控容量负荷；
5. 全程监测：每疗程复查 sFLC、cTnT、NT-proBNP，血液学缓解优先，追求器官缓解。