2022 国际共识分类（ICC）：具有种系易感性的血液病肿瘤、儿童骨髓增生异常综合征（MDS）与幼年型粒 - 单核细胞白血病（JMML）核心要点

一、核心定位与总纲

• 分类升级：从 2016 WHO “髓系肿瘤伴种系易感性” 扩展为 **“具有种系易感性的血液病肿瘤”**，覆盖髓系、淋巴系全谱系，强调种系突变在儿童 / 成人血液肿瘤中的核心致病与预后价值。
• 三大核心板块：①种系易感性血液病肿瘤（全新分类体系）；②儿童 MDS（含儿童难治性血细胞减少症 RCC）；③JMML（按 RAS 通路分子重定义）。
• 核心原则：以种系突变 + 体细胞突变双驱动模式为核心，结合形态、免疫表型、临床表型，实现 “遗传 - 病理 - 临床” 一体化诊断， mandatory 种系筛查纳入儿童 MDS/JMML 与早发 / 家族性血液肿瘤常规流程。

二、具有种系易感性的血液病肿瘤：三大核心分类（ICC 2022）

1. 无伴随体质性疾病的种系易感性血液病肿瘤

• 核心基因：CEBPA、DDX41、TP53
• 临床特征：无先天发育异常 / 器官畸形，仅表现为血液肿瘤易感性，多为成人发病（DDX41多见于中老年髓系肿瘤，CEBPA双突变多见于 AML），儿童罕见。
• 关键提示：TP53种系突变伴 Li-Fraumeni 综合征，需排除家族肿瘤史；DDX41种系突变常伴体细胞二次打击，是 MDS/AML 独立预后不良因素。

2. 伴血小板减少 / 血小板功能异常的种系易感性血液病肿瘤

• 核心基因：RUNX1、ANKRD26、ETV6
• 临床特征：先天性血小板减少 / 功能障碍为前驱表型，易进展为 MDS、AML、ALL，儿童与成人均可发病，家族性聚集明显。
• 儿童重点：RUNX1种系突变是儿童 MDS/AML 常见易感因素，伴血小板减少与髓系发育异常；ETV6种系突变易伴血小板减少与淋巴系肿瘤。

3. 伴多系统体质性疾病的种系易感性血液病肿瘤（儿童核心）

• 核心基因 / 综合征：GATA2、SAMD9/SAMD9L、范可尼贫血（FA）、先天性角化不良（DC）、神经纤维瘤病 1 型（NF-1）、唐氏综合征（DS）
• 临床特征：多器官发育异常 + 骨髓衰竭 / 免疫缺陷 + 血液肿瘤高风险，儿童 MDS/JMML 最主要的种系背景。
  • GATA2：免疫缺陷、骨髓衰竭、MDS/AML 高风险，伴单核细胞减少、皮肤 / 肺部感染；
  • SAMD9/SAMD9L：骨髓衰竭、生长发育异常，儿童 MDS/JMML 重要易感基因，常伴体细胞截短突变；
  • FA/DC：先天性骨髓衰竭综合征，儿童 MDS/AML 极高危，伴先天畸形、端粒异常；
  • NF-1：皮肤咖啡牛奶斑、神经纤维瘤，JMML 最常见的种系背景（占 JMML 10%~15%）；
  • DS：21 三体，儿童急性巨核细胞白血病（AMKL）与 MDS 高风险，特指 “唐氏综合征相关髓系肿瘤”。
   
• 临时分类：收录证据不足但潜力基因，随数据完善将正式纳入，覆盖SRP72、RTEL1等端粒 / 骨髓衰竭相关基因。

种系检测核心要求（ICC 强制推荐）

• 必检人群：所有儿童 MDS/JMML、早发血液肿瘤（＜40 岁）、家族性血液肿瘤、伴先天畸形 / 骨髓衰竭 / 血小板异常患者；
• 检测策略：先种系（外周血白细胞 / 皮肤成纤维细胞）后体细胞（骨髓），NGS panel 覆盖上述核心基因，联合染色体核型、端粒长度（FA/DC）、Flaer（PNH 排除）；
• 临床意义：明确诊断、指导治疗（如避免 FA 患者烷化剂）、家族遗传咨询、供者筛选（HSCT 需排除种系突变供者）。

三、儿童骨髓增生异常综合征（pediatric MDS）：ICC 2022 核心更新

1. 核心分型（儿童专属，取代成人分型）

1. 儿童难治性血细胞减少症（RCC，最常见，占儿童 MDS 70%~80%）
   • 新定义：纳入种系易感性相关早期血细胞减少，即种系突变背景下的持续性血细胞减少，伴骨髓发育异常，无原始细胞增高，是儿童 MDS 的 “前驱 / 早期形式”；
   • 诊断标准：持续性血细胞减少（≥2 系，≥3 个月），骨髓增生减低 / 正常，发育异常细胞≥10%（单系），原始细胞＜5%，排除继发性 / 感染性因素；
   • 关键特征：多伴种系易感基因（GATA2、SAMD9/SAMD9L、FA/DC），骨髓增生减低常见，原始细胞低，进展风险与种系背景相关。
    
2. 儿童 MDS 伴原始细胞增多（pMDS-EB-1/EB-2）
   • EB-1：骨髓原始细胞 5%~9%，外周血＜5%；
   • EB-2：骨髓原始细胞 10%~19%，外周血 5%~19%，无 Auer 小体；
   • 区别成人：儿童 EB-2 少见，多伴种系突变或染色体异常（-7、+8、del (20q)），进展为 AML 风险高。
    
3. 儿童 MDS 伴单体 7（-7）/ 复杂核型
   • 独立预后不良亚型，儿童 MDS 高危标志，常伴种系易感基因，需早期 HSCT。
    
4. 唐氏综合征相关髓系肿瘤（DS-MDS/AMKL）
   • 独立分类，21 三体背景，新生儿一过性髓系增殖（TAM）为前驱，进展为 DS-AMKL/MDS，分子以GATA1突变为核心，治疗与预后独特。
    

2. 儿童 MDS 诊断核心要点

• 骨髓检查：必须骨髓穿刺 + 活检（≥2cm），评估增生度、发育异常、纤维化，儿童常见增生减低，需与再障鉴别；
• 分子 mandatory 检查：种系易感基因 panel、染色体核型、GATA1（DS 患儿）、体细胞突变（NRAS、KRAS、FLT3）；
• 排除标准：必须排除继发性 MDS（放化疗、感染、自身免疫病）、先天性骨髓衰竭、PNH、JMML。

3. 预后分层与治疗原则

• 低危：RCC 无 - 7 / 复杂核型，无种系高危突变，以支持治疗 + 定期监测为主，进展后干预；
• 高危：pMDS-EB-2、-7 / 复杂核型、种系高危突变（FA/DC、GATA2 biallelic），首选异基因 HSCT，为唯一根治手段；
• 种系相关 MDS：按基础综合征管理（如 FA 患者避免 DNA 损伤药物），HSCT 需配型相合供者，家族筛查。

四、幼年型粒 - 单核细胞白血病（JMML）：ICC 2022 分子重定义

1. 核心诊断标准（必须同时满足）

（1）临床与实验室必备条件

• 外周血：白细胞增多，单核细胞绝对值≥1.0×10⁹/L，原始细胞（原始 + 幼稚单核）＜20%，贫血、血小板减少常见；
• 骨髓：增生活跃，粒 / 单核系增殖，发育异常，原始细胞＜20%，无 Auer 小体；
• 排除：Ph 染色体 / BCR-ABL1（排除 CML）、成人型 MDS/MPN、感染 / 类白血病反应；
• 特征性指标：胎儿血红蛋白（HbF）升高（儿童特异性，与预后负相关），GM-CSF 高敏感性（体外试验）。

（2）分子核心（ICC 2022 强制要求，确诊必备）

• RAS 通路经典突变（占 JMML 90% 以上）：
  • RAS 家族：NRAS、KRAS、HRAS体细胞突变；
  • 神经纤维瘤病：NF1种系 / 体细胞突变（最常见种系背景）；
  • 其他：PTPN11（最常见体细胞突变，Noonan 综合征相关）、CBL种系 / 体细胞突变；
   
• 种系关联：10%~15% 伴NF1种系突变（NF-1 患儿），5%~10% 伴Noonan 综合征（PTPN11种系突变），需常规种系筛查。

2. 预后分层（ICC 2022 分子 + 临床）

• 低危：年龄＜2 岁，HbF＜10%，无 - 7 / 复杂核型，NRAS/KRAS突变，非种系NF1/PTPN11；
• 高危：年龄≥2 岁，HbF≥10%，-7 / 复杂核型，种系NF1/PTPN11，CBL突变，血小板＜30×10⁹/L；
• 高危患者中位生存期＜1 年，低危可自发缓解（罕见），但多数需干预。

3. 治疗核心原则

• 唯一根治手段：异基因 HSCT，适用于所有高危患者与低危进展者，移植前可予去甲基化药物（AZA / 地西他滨）降负荷；
• 靶向治疗：RAS 通路抑制剂（如 MEK 抑制剂）用于复发 / 难治患者，桥接移植；
• 种系相关 JMML：NF-1/Noonan 综合征相关 JMML，按综合征管理，家族遗传咨询，供者排除种系突变。

五、ICC 2022 三大核心更新亮点（临床关键）

1. 种系易感性全谱系覆盖：从髓系扩展至淋巴系，儿童 MDS/JMML 强制种系筛查，将遗传评估纳入诊断核心，指导治疗与家族管理；
2. 儿童 MDS 专属体系：扩展 RCC 定义，纳入种系早期表型，摒弃成人 IPSS-R，建立 “分型 - 分子 - 预后” 儿童专属路径；
3. JMML 分子重定义：以 RAS 通路突变为确诊核心，结合种系背景分层，明确 HSCT 为根治标准，靶向治疗为桥接手段。

六、临床应用速记（核心流程）

1. 儿童全血细胞减少 / 髓系肿瘤：先排种系易感基因，再评骨髓形态与体细胞突变；
2. 儿童 MDS：优先诊断 RCC，按核型 / 种系分层，低危监测、高危移植；
3. JMML：必检 RAS 通路 + 种系NF1/PTPN11，高危尽早移植，靶向桥接；
4. 所有种系相关病例：同步家族遗传咨询，HSCT 供者需排除种系突变。