NCCN 临床实践指南：儿童侵袭性成熟 B 细胞淋巴瘤（2023.V1）

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一、核心定义与疾病谱（2023.V1 更新要点）

1. 儿童定义：≤18 岁；AYA：18–39 岁（NCI 标准），可按儿童方案治疗。
2. 核心疾病：
   • 经典 BL（MYC 重排，80% t (8;14)）、BL 样 11q 异常（无 MYC 重排，按 BL 治疗）；
   • DLBCL（含生发中心 / 活化 B 细胞亚型）、PMBL（胸腺 B 细胞起源，纵隔大肿块）；
   • 新增：IRF4 重排 LBCL、11q 异常 HGBL、MYC+BCL2/BCL6 重排双 / 三打击淋巴瘤（HGBL-DH/TH）。
    
3. 关键更新：纳入 2022 ICC/WHO 分类，明确 11q 异常 BL 样、双 / 三打击淋巴瘤的诊断与治疗路径；强化利妥昔单抗在高危组的地位；细化中枢预防与支持治疗。

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二、诊断与分期（PBCL-1，必做检查）

1. 诊断核心流程（Ⅰ 级推荐）

• 病理：足够大小 / 数量活检，行形态学 + IHC（CD20、CD10、BCL6、MYC、Ki-67）+ 流式 + FISH（MYC、BCL2、BCL6、IRF4、11q）+ 核型；Ki-67≥95% 高度提示 BL。
• 必做实验室：血常规、生化（LDH、尿酸、肾功能、电解质）、凝血、乙肝 / 丙肝 / 艾滋筛查、骨髓穿刺 + 活检（形态 + 流式 + FISH）、脑脊液（CSF）检查（细胞计数 + 生化 + 流式 + 细胞学，所有患者必做）。
• 必做影像学：颈 / 胸 / 腹 / 盆 CT（或 MRI）、FDG-PET/CT（分期 + 疗效评估）、心脏超声（蒽环类化疗前）。
• 特殊检查：乙肝病毒载量（HBV-DNA）、生育力保存咨询（青春期患者）。

2. 分期系统（IPNHLSS，国际儿童 NHL 分期）

3. 风险分层（治疗核心依据）

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三、治疗方案（按风险组 + 亚型，核心推荐）

1. 通用原则

• 所有患者常规不推荐维持治疗，短程高强度化疗（4–6 周期）± 利妥昔单抗，同步中枢预防。
• CD20 + 患者：利妥昔单抗（375mg/m²，d0 或 d1） 联合化疗，高危组必用，低危组可选用（COG ANHL1131 证据）。
• 中枢预防：所有患者均需行鞘内化疗（IT）± 全身高剂量甲氨蝶呤（HD-MTX），Ⅳ 期 / CSF 受累者强化。

2. 低危组（LR）方案（Ⅰ/Ⅱ 期，无高危因素）

• 首选：R-CHOP-like 短程方案（利妥昔单抗 + 环磷酰胺 + 多柔比星 + 长春新碱 + 泼尼松）×4 周期，同步 IT（甲氨蝶呤 ± 阿糖胞苷 ± 氢化可的松）；
• 替代：COG ANHL0031 低危方案（不含蒽环类，适合心脏不耐受），×4 周期，IT 同步。

3. 中危组（IR）方案（Ⅰ/Ⅱ 期大肿块 / LDH 升高；Ⅲ 期）

• 首选：R-CODOX-M/IVAC 交替方案（利妥昔单抗 + CODOX-M ×2 → IVAC ×2），共 4 周期，同步强化 IT；
  • CODOX-M：环磷酰胺 + 长春新碱 + 多柔比星 + 甲氨蝶呤（3g/m²，24h 输注）+ 亚叶酸钙解救；
  • IVAC：异环磷酰胺 + 依托泊苷 + 阿糖胞苷 + 甲氨蝶呤（IT）；
   
• 替代：R-hyperCVAD/MA 交替方案（利妥昔单抗 + hyperCVAD ×2 → MA ×2），适合 PMBL/DLBCL。

4. 高危组（HR）方案（Ⅳ 期 / 中枢受累 / 双打击 / PMBL 大肿块）

• 首选：R-CODOX-M/IVAC ×4 周期（强化版），利妥昔单抗每周期均用，HD-MTX 剂量提升（3–5g/m²），IT 每周 1 次至 CSF 转阴后巩固；
• 双 / 三打击淋巴瘤（HGBL-DH/TH）：R-hyperCVAD/MA ± 自体造血干细胞移植（ASCT） 一线巩固（高危患者）；
• PMBL：R-CODOX-M/IVAC 或 R-CHOP-14，大肿块者可联合局部放疗（RT）。

5. 复发 / 难治（R/R）患者治疗

• 挽救化疗：R-ICE、R-DHAP、R-GDP 等方案，争取二次缓解；
• 靶向 / 免疫治疗：CD20 单抗（奥法木单抗）、抗 CD19 CAR-T 细胞治疗（FDA 获批儿童适应证）、双特异性抗体（贝林妥欧单抗）；
• 造血干细胞移植：二次缓解后异基因 HSCT（高危 / 多次复发），或 ASCT（首次复发缓解）。

6. 放疗（RT）指征（严格限制）

• 仅用于：大肿块残留（PET/CT Deauville 4–5 分）、中枢侵犯局部巩固、PMBL 纵隔大肿块、骨 / 软组织侵犯；
• 剂量：20–30Gy（累及野），避免全淋巴结放疗，减少远期毒性。

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四、中枢神经系统（CNS）预防与治疗（所有患者必做）

1. 预防方案（按风险）

2. CNS 受累治疗（Ⅳ 期 / CSF 阳性）

• 强化 IT：每周 2 次至 CSF 转阴，后每周 1 次 ×4 次巩固；
• 全身 HD-MTX/Ara-C：MTX 5g/m² + Ara-C 3g/m²，每 2 周 1 次 ×2–3 周期；
• 放疗：全脑 + 脊髓放疗（24Gy），仅用于难治 / 复发 CNS 侵犯。

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五、支持治疗与毒性管理（核心要点）

1. 肿瘤溶解综合征（TLS）预防：所有患者化疗前水化（3L/m²/d）、别嘌醇 / 拉布立酶（高危患者），监测尿酸、电解质、肾功能。
2. 感染预防：粒细胞缺乏伴发热（FN）：广谱抗生素（碳青霉烯类）+ 抗真菌（氟康唑 / 伏立康唑，高危）；乙肝携带者：恩替卡韦 / 替诺福韦全程预防，化疗后持续 6 个月。
3. 心脏毒性：蒽环类累积剂量≤300mg/m²（多柔比星），化疗前 / 中 / 后心脏超声监测 LVEF，右雷佐生保护（可选）。
4. 生育力保存：青春期男性：精子冷冻；女性：卵子 / 胚胎冷冻，化疗前完成。
5. 生长发育与远期毒性：避免不必要放疗，定期监测内分泌（甲状腺、性腺）、心脏、肾功能，第二肿瘤筛查。

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六、疗效评估与随访（Lugano 标准 + IPNHLSS）

1. 疗效评估（每 2 周期 + 治疗结束）

• 评估项目：FDG-PET/CT、骨髓 / CSF 复查、生化（LDH）；
• 标准（Lugano）：
  • CR：完全缓解，无病灶，PET/CT Deauville 1–2 分；
  • PR：部分缓解，病灶缩小≥50%，PET/CT Deauville 3 分；
  • SD/PD：稳定 / 进展，PET/CT Deauville 4–5 分或新发病灶。
   

2. 随访计划

• 前 2 年：每 3 个月 1 次（体检 + 血常规 + LDH + 影像学）；
• 3–5 年：每 6 个月 1 次；
• 5 年后：每年 1 次，终身监测远期毒性（心脏、内分泌、第二肿瘤）。

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七、2023.V1 关键更新与临床速记

核心更新

1. 纳入 2022 ICC/WHO 新亚型（11q 异常 BL 样、IRF4 重排 LBCL、双 / 三打击淋巴瘤），明确治疗路径；
2. 强化利妥昔单抗在中高危组的地位，COG ANHL1131 证据支持 R + 化疗改善 OS；
3. 细化 CNS 预防分层，所有患者必做 IT，高危组强化 HD-MTX；
4. 不推荐常规维持治疗，短程高强度化疗为核心；
5. 新增 CAR-T、双特异性抗体在 R/R 患者中的应用。

临床速记

• 先分层，再定案：低危短程，高危交替；
• 利妥昔单抗，高危必用，低危可选；
• 中枢预防，全员必做，高危强化；
• 不做维持，短程高强度，毒性早防；
• 复发难治，CAR-T / 双抗 + 移植，争取治愈。

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八、未满足需求

1. 儿童双 / 三打击淋巴瘤的最优一线方案与移植时机；
2. 靶向药物（如 BTK 抑制剂、BCL2 抑制剂）在儿童患者中的安全性与疗效；
3. 减少化疗强度的降阶梯方案（低危患者），降低远期毒性；
4. 中国儿童患者的真实世界数据与本土化方案优化。