2023 EMN 共识：双特异性抗体（BsAb）与 CAR-T 治疗多发性骨髓瘤不良事件预防与管理（核心解读）

一、核心原则与通用管理框架

1. 核心目标：早期识别、分级干预、个体化调整，降低重度 AE（≥3 级）发生率与死亡率；活动性感染 / 严重器官功能不全必须推迟治疗启动，直至控制。
2. 通用流程：基线评估→分层预防→动态监测→分级处理→康复随访；BsAb 与 CAR-T 因免疫激活模式不同，预防时机、监测频率、干预强度差异化。
3. 基线强制评估（治疗前 7–14 天）
   • 感染筛查：HBV/HCV/HIV、CMV/EBV/HSV/VZV（血清学 + PCR）、胸片 / CT、血 / 痰 / 尿培养；
   • 免疫功能：IgG/IgA/IgM、CD4 + 计数、淋巴细胞亚群；
   • 器官功能：肝肾功能、心功能（BNP / 肌钙蛋白）、凝血功能；
   • 神经功能：意识、认知、肌力、反射（ICANS 基线评估）。
    
4. 通用监测频率

   治疗类型	核心监测时段	监测项目	频率
   CAR-T	清淋后→输注后 28 天	生命体征、CRS/ICANS 评分、血常规、CRP、细胞因子（IL-6/IFN-γ）	前 2 周每日，后 2 周每 2–3 天
   BsAb	剂量递增期→首次全剂量后 28 天	生命体征、CRS/ICANS 评分、血常规、IgG	剂量递增期每日，全剂量后每周 2 次
   全程	出院后 3–6 个月	IgG/CD4、感染症状、迟发 AE	每 4–8 周

    

二、核心不良事件分级预防与管理（按 AE 类型）

（一）细胞因子释放综合征（CRS）：最常见，CAR-T 更重、BsAb 更轻

1. 预防措施

• BsAb：剂量递增（teclistamab：0.06→0.3→3.0mg/kg；talquetamab：0.004→0.032→0.4mg/kg）+ 前驱用药（地塞米松 16mg PO，递增期 + 首次全剂量）；避免与其他免疫激活药物联用。
• CAR-T：清淋方案个体化（氟达拉滨 + 环磷酰胺，避免过度清淋）；部分产品可采用分次输注（如 cilta-cel）降低峰值细胞因子风暴；基线控制炎症（CRP<50mg/L）。
• 通用：CRS 高危患者（既往重度 CRS、高肿瘤负荷、肝肾功能不全）提前备好托珠单抗、糖皮质激素、血管活性药物。

2. 分级管理（ASTCT 分级，EMN 推荐）

3. 关键备注

• 托珠单抗优先用于IL-6 介导的 CRS，对 ICANS 无效；
• 激素使用需权衡感染风险，避免长期大剂量；
• 难治性 CRS（托珠单抗 + 激素无效）：阿那白滞素、 siltuximab（抗 IL-6R）、芦可替尼（JAK1/2 抑制剂）。

（二）免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）：CAR-T 更常见，BsAb 多为轻度

1. 预防措施

• 通用：基线神经功能评估；控制 CRS（ICANS 常与 CRS 同步或滞后出现）；避免使用神经毒性药物（如阿片类、苯二氮䓬类）；
• CAR-T：分次输注、降低清淋强度；高肿瘤负荷患者先降瘤（如硼替佐米 + 地塞米松）；
• BsAb：剂量递增 + 前驱激素；避免快速剂量爬坡。

2. 分级管理（ASTCT ICANS 分级，EMN 推荐）

3. 关键备注

• ICANS不推荐托珠单抗（无效）；
• 癫痫发作：首选左乙拉西坦，避免苯妥英钠（肝酶诱导，影响 BsAb/CAR-T 代谢）；
• 迟发 ICANS（>28 天）：罕见，需排除感染 / 代谢性脑病，按 3 级处理。

（三）血细胞减少：中性粒减少、贫血、血小板减少，全程高发

1. 预防措施

• 基线：纠正贫血（Hb≥80g/L）、血小板减少（PLT≥50×10⁹/L）；
• BsAb：剂量递增期避免剂量叠加；全剂量后根据血常规调整给药间隔；
• CAR-T：清淋后预防性使用 G-CSF（ANC<1.0×10⁹/L）；避免同时使用骨髓抑制药物。

2. 分级管理

3. 关键备注

• 迟发血细胞减少（>28 天）：CAR-T 更常见，可持续 3–6 个月，需长期监测；
• BsAb：中性粒减少多为一过性，剂量调整后可快速恢复；
• FN：立即启动抗生素，避免延迟，同时排查真菌（长期中性粒减少 > 7 天）。

（四）低丙种球蛋白血症与感染：最常见迟发 AE，BsAb 全程风险，CAR-T 输注后 0–6 个月高峰

1. 预防措施（EMN 强推荐）

• 基线：疫苗接种（PCV20/15、流感、重组带状疱疹、COVID-19）；BsAb治疗前完成，CAR-T3–6 个月后重启（禁用减毒活疫苗）；
• 病毒预防：所有患者阿昔洛韦 400mg bid 或伐昔洛韦 500mg qd PO，全程至免疫重建（CD4>200/μL+IgG>400mg/dL）；
• PJP 预防：CAR-T 输注后 30 天起，BsAb 全程，TMP-SMX 1 片 bid 或 3 片 qw（磺胺过敏：氨苯砜 / 阿托伐醌 / 喷他脒）；
• IVIG 替代：IgG<400mg/dL 或反复感染，CAR-T 输注后 30 天起，BsAb 第 2 个月起，400mg/kg q4w IV，至 IgG>400mg/dL 或停药后 6 个月；
• 细菌预防：中性粒减少期（ANC<0.5×10⁹/L）左氧氟沙星 500mg qd PO，至 ANC≥0.5×10⁹/L。

2. 感染治疗

• 细菌感染：FN→广谱抗生素（覆盖革兰氏阴性菌 + 球菌），根据培养结果降阶梯；
• 病毒感染：CMV/EBV 再激活→抢先治疗（缬更昔洛韦 / 更昔洛韦）；HBV 再激活→恩替卡韦 / 替诺福韦全程 + 停药后 6–12 个月；
• 真菌感染：长期中性粒减少 > 7 天或既往 IFD→泊沙康唑 / 伏立康唑预防；确诊 IFD→靶向抗真菌治疗（参考 2022 DGHO IFD 指南）；
• 重症感染：立即停用 BsAb/CAR-T，启动抗感染 + 支持治疗（IVIG + 粒细胞输注）。

3. 关键备注

• 低丙球血症：BsAb 因持续给药，发生率更高、持续更久，IVIG 需全程维持；
• 迟发感染（>6 个月）：CAR-T 更常见，需警惕 CMV/VZV 再激活、侵袭性真菌；
• 疫苗：BsAb 治疗中仅推荐灭活流感疫苗，其他疫苗推迟至治疗结束后 3–6 个月。

（五）其他特异性 AE：BsAb 靶向相关毒性（GPRC5D）

• GPRC5D 靶向 BsAb（talquetamab）：味觉障碍、黏膜炎、手足综合征、甲营养不良、皮疹；
  • 预防：前驱激素 + 皮肤保湿 + 口腔护理；
  • 管理：轻度→对症（人工唾液、润肤霜）；中度→剂量延迟 / 减量；重度→永久停药。
   
• 靶抗原漏表达相关 AE：BCMA 靶向治疗→正常浆细胞耗竭→低丙球血症加重，需强化 IVIG；
• 肿瘤溶解综合征（TLS）：高肿瘤负荷患者，预防：水化 + 别嘌醇 / 拉布立酶，监测电解质 / 尿酸 / 肌酐。

三、CAR-T vs BsAb 不良事件管理差异（临床速记）

四、2023 EMN 共识核心更新速记

1. 分层预防：基于治疗类型（CAR-T/BsAb）、AE 类型、风险分层，制定差异化方案；
2. CRS/ICANS 分级管理：统一采用 ASTCT 分级，明确托珠单抗 / 激素 / 阿那白滞素的使用时机与剂量；
3. 感染预防标准化：IVIG、PJP / 病毒预防、疫苗策略的启动时机与疗程明确；
4. 靶向相关毒性管理：新增 GPRC5D 靶向 BsAb 的特异性 AE 处理；
5. 全程监测：强调出院后长期随访，识别迟发 AE（>28 天）；
6. 个体化调整：根据患者年龄、器官功能、既往 AE 史、肿瘤负荷，调整预防与干预强度。

五、临床速查卡（核心要点）

• CRS：发热→托珠单抗（2 级）→激素冲击（3–4 级）→阿那白滞素（难治）；
• ICANS：认知障碍→激素（1–2 级）→冲击 + 阿那白滞素（3–4 级）→抗癫痫（惊厥）；
• 感染：基线疫苗 + 全程病毒预防 + PJP 预防 + IVIG（IgG<400mg/dL）+ 中性粒期细菌预防；
• 血细胞减少：G-CSF（中性粒）+ 输注（贫血 / 血小板）+ 剂量调整；
• 关键禁忌：活动性感染、严重器官功能不全、减毒活疫苗。