2023 ASTCT 临床实践建议：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）的移植和细胞治疗

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一、核心原则与方法

• 采用RAND 改良德尔菲法形成 20 条共识声明，仅纳入FDA 获批CD19 CAR-T（axi-cel、liso-cel、tisa-cel）与标准 HCT 方案，证据等级优先 III 期 RCT。
• 核心分层：初治 CR 后巩固、原发难治 / 早期复发（≤12 个月）、晚期复发（>12 个月）、移植后复发、特殊亚型（DHL/THL、PCNSL）。
• 关键定义：
  • 原发难治：一线免疫化疗（如 R-CHOP）未达 CR；
  • 早期复发：CR 后≤12 个月复发；
  • 晚期复发：CR 后 > 12 个月复发；
  • 移植 eligibility：ECOG 0-1、重要器官功能可耐受、无活动性严重感染。
   

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二、初治 DLBCL：CR 后巩固治疗（auto-HCT vs 观察 vs 强化疗）

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三、复发 / 难治（R/R）DLBCL：CAR-T vs 自体 HCT（核心更新）

1. 原发难治 / 早期复发（≤12 个月，移植 eligible）

• 首选：CD19 CAR-T（axi-cel 优先，liso-cel/tisa-cel 备选），替代 salvage+auto-HCT（SOC）
  • 依据：ZUMA-7（axi-cel）、TRANSFORM（liso-cel）III 期：PFS/OS 显著优于 salvage+auto-HCT，毒性可控。
  • 关键流程：桥接治疗（控制肿瘤 + 改善体能）→ CAR-T 制备 / 输注 → 毒性管理（CRS/ICANS）→ 缓解后监测。
  • 不推荐：直接 auto-HCT（疗效劣于 CAR-T）。
   

2. 晚期复发（>12 个月，移植 eligible）

• 化疗敏感（达 CR/PR）：salavage 免疫化疗 + auto-HCT（SOC）NCBI
  • 优选铂类为基础 salvage（如 R-DHAP、R-ICE、R-GemOx），达 CR/PR 后行 auto-HCT。
   
• 化疗耐药（未达 CR/PR）：CD19 CAR-T（SOC）
  • 桥接治疗后尽快 CAR-T，避免反复化疗导致体能恶化。
   

3. 移植 ineligible（年龄 / 合并症 / 器官功能差）

• 无论复发时间：优先 CAR-T（axi-cel/liso-cel/tisa-cel），或非移植靶向 / 免疫治疗（如 pola-BR、tafasitamab + 来那度胺），不推荐 auto-HCT。

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四、CAR-T 治疗核心推荐（ASTCT 2023）

1. 产品选择与适应证（SOC）

2. 桥接治疗（Bridging Therapy）

• 指征：肿瘤负荷高、症状重、体能差、器官功能需改善；
• 原则：低毒性、短疗程（如糖皮质激素、mini-CHOP、靶向药），避免过度骨髓抑制影响 CAR-T 制备；
• 禁忌：大剂量化疗、放疗（除非局部姑息）。

3. 毒性管理（CRS/ICANS）

• 分级管理（ASTCT/ASCO 标准）：
  • 1 级 CRS：对症支持（补液、退热）；
  • ≥2 级 CRS：tocilizumab（抗 IL-6R），必要时激素；
  • ≥2 级 ICANS：激素（地塞米松 / 甲泼尼龙），密切神经监测；
   
• 避免：预防性激素（降低 CAR-T 疗效）。

4. CAR-T 后巩固 / 维持

• CR 患者：不常规 auto-HCT 巩固（无获益，增加毒性）；
• 高危复发（如 MRD+、DHL/THL）：可考虑临床试验（如维持靶向 / 免疫治疗）；
• 不推荐：维持性抗 CD20 单抗（证据不足）。

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五、自体 HCT（auto-HCT）核心推荐

1. 预处理方案

• 标准：BEAM（卡莫司汀 + 依托泊苷 + 阿糖胞苷 + 美法仑）；
• PCNSL：塞替派为基础（如塞替派 + 白消安 + 环磷酰胺），降低中枢复发；
• 老年 / 体弱：减量 BEAM或美法仑单药（需评估耐受性）。

2. 移植后复发管理

• 早期复发（≤12 个月）：CAR-T（首选），或临床试验；
• 晚期复发（>12 个月）：化疗敏感者可二次 auto-HCT（eligible），耐药者 CAR-T；
• 不推荐：常规 allo-HCT（除非伴骨髓衰竭 / 高危遗传学）。

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六、异体 HCT（allo-HCT）：严格限定场景

• 仅推荐用于：
  1. auto-HCT 后复发，且化疗敏感 / 适合移植；
  2. 伴骨髓衰竭、难治性血细胞减少、高危遗传学（如 DHL/THL 伴 TP53 突变）；
  3. 临床试验。
   
• 不推荐：一线 / 二线常规使用（GVHD 相关毒性高，OS 无显著获益）。
• 供者选择：HLA 全相合供者优先，半相合供者仅用于无全相合供者且临床试验。

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七、特殊亚型与人群管理

1. 双打击 / 三打击淋巴瘤（DHL/THL）

• 初治 CR：R-CHOP 达 CR 者可考虑 auto-HCT；intensive 诱导达 CR 者不推荐；
• R/R：优先 CAR-T（无论复发时间），化疗敏感晚期复发可 auto-HCT；
• 移植后复发：allo-HCT 或临床试验。

2. 原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤（PMBL）

• 一线达 CR：不常规 auto-HCT；
• R/R：同 LBCL，CAR-T 优先（原发难治 / 早期复发），化疗敏感晚期复发 auto-HCT。

3. 老年（≥70 岁）/ 合并症患者

• 优先CAR-T（liso-cel/tisa-cel，毒性相对温和），或非移植方案；
• auto-HCT 仅用于体能极好（ECOG 0）、无严重合并症的化疗敏感晚期复发患者。

4. 中枢神经系统（CNS）受累

• 活动性 CNS 浸润：先控制 CNS 疾病（鞘内化疗 / 全脑放疗），再行 CAR-T/auto-HCT；
• 既往 CNS 受累：CAR-T/auto-HCT 可行，需加强 CNS 监测与预防。

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八、核心共识速记（临床决策关键）

1. 初治 CR：非 DHL/THL 不做 auto-HCT；DHL/THL R-CHOP 后可考虑；PCNSL 必做塞替派为基础 auto-HCT。
2. R/R 分层：
   • 原发难治 / 早期复发（≤12 个月）：CAR-T 首选，弃用 salvage+auto-HCT；
   • 晚期复发（>12 个月）：化疗敏感→auto-HCT；耐药→CAR-T。
    
3. CAR-T 优先：移植 ineligible、DHL/THL、CNS 受累、老年患者。
4. allo-HCT：仅用于 auto-HCT 后复发或极高危患者，非常规。
5. 桥接治疗：低毒性、短疗程，避免影响 CAR-T 制备。
6. 毒性管理：CRS 用 tocilizumab，ICANS 用激素，不预防性用激素。

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九、未满足需求与展望

• 优化 CAR-T 在一线高危 DLBCL（如 IPI 4-5、DHL/THL）的地位；
• 开发双靶点 CAR-T（如 CD19/CD20）解决靶点丢失耐药；
• 建立MRD 指导的巩固 / 维持策略（CAR-T 后 MRD + 患者的干预）；
• 规范老年 / 合并症患者的 CAR-T 剂量与毒性管理；
• 开展真实世界研究，验证 CAR-T vs auto-HCT 在不同人群的长期预后。