本综合征的发生首先要有幽门功能丧失或幽门关闭不全的基本条件，如在胃切除或胃肠吻合术后，胆汁可直接返流入胃；某些病人并无手术史，十二指肠内容物可通过关闭不全的幽门返流入胃，引起返流性胃炎。胆囊切除后，储存胆汁的功能丧失，胆汁持续流入十二指肠，如通过关闭不全的幽门而返流入胃，同样可以引起返流性胃炎。
单纯胆汁直接接触胃粘膜一般不引起损害，但可通过其刺激胃酸分泌的作用，胆盐与胃酸结合可增强酸性水解酶的活力，破坏溶酶体膜，溶解脂蛋白而破坏胃粘膜的屏障碍作用，H+逆向弥散增加，进入粘膜和粘膜下层，可刺激肥大细胞而释放组胺，后者又刺激分泌胃酸和胃蛋白酶，最终导致胃粘膜炎症、糜烂、出血。胆汁与胰液混合后，胆汁中的卵磷脂与胰液中的磷酸酯酶A起作用而转化为溶血卵磷脂，如返流入胃，也可造成胃粘膜屏障的损害。