NCCN 临床实践指南：葡萄膜黑色素瘤（Melanoma‑Uveal）2025 V2 版概要解读

文件来源：NCCN Guidelines Melanoma:Uveal Version 2.2025，采用 AJCC 第 8 版眼肿瘤分期。葡萄膜黑色素瘤成人最常见眼内原发恶性肿瘤，起源脉络膜、睫状体、虹膜；无眼内淋巴管，血行转移为主，90% 转移至肝脏，转移可延迟至原发诊断后 20‑25 年JNCCN。2025 V2 重点：上调 Tebentafusp 推荐等级、强化 GEP‑15 基因表达谱预后价值、明确细针穿刺活检指征、风险分层随访、不推荐常规辅助免疫靶向；PRAME 尚未进入正式推荐（2026 V2 才纳入）JNCCN。

一、基线评估、诊断与分子预后分层

1. 眼科评估

1. 标准检查：视力、裂隙灯、散瞳眼底、B 超、眼底照相、OCT；怀疑眶外侵犯做增强眼眶 MRI。
2. 诊断：典型病例依靠影像学即可临床确诊，不必常规活检；细针穿刺活检 FNA 指征：诊断存疑、获取分子预后标本、入组临床试验。
3. 病理记录：肿瘤基底直径、厚度、睫状体侵犯、球外扩展、核分裂、坏死。

2. 分子预后（2025 V2 核心）

1. 15‑GEP 基因表达谱（Class1 / Class2）核心预后工具JNCCN
   • Class1：低‑中度转移风险；Class2：高转移风险，常伴随 3 号染色体单体、BAP1失活。
2. 驱动突变：GNAQ/GNA11（早期驱动）；BAP1、SF3B1、EIF1AX决定预后分层。

2025 版：PRAME 表达尚未正式写入推荐，仅作为研究数据；AJCC 解剖分期不能替代分子分型，小肿瘤分子高危依然存在远处转移风险JNCCN。

3. 初诊全身转移筛查

肝脏为首要转移靶器官。

• 首选：增强腹部 MRI（肝脏灵敏度最高）；备选腹盆 CT、腹部超声；胸部 CT、肝功能。
• 初诊无肝转移，不能排除远期迟发转移风险。

二、局限性原发葡萄膜黑色素瘤局部治疗

优先保眼治疗；眼球摘除仅限特定场景；按肿瘤大小分层：

1. 小肿瘤：碘‑125 钌‑106 敷贴放疗、粒子束放疗、立体定向放疗；经瞳孔温热 TTT 仅高度选择病例；高龄严重基础病可密切观察。
2. 中等肿瘤：敷贴放疗、粒子束放疗；不适合放疗者眼球摘除；睫状体小肿瘤可行局部板层切除。
3. 大肿瘤：粒子束放疗、立体定向放疗；眼球摘除。 ✅眼球摘除适应症：新生血管性青光眼、肿瘤占眼球＞50%、失明疼痛眼球、广泛球外扩展。
4. 放疗后可疑残留病灶：可补充激光、TTT、冷冻消融。
5. 虹膜黑色素瘤：局部切除、放疗；大肿瘤眼球摘除。

重要：局部治疗可以实现很高局部控制率，但无法阻止潜在隐匿血行微转移。

三、高危原发肿瘤的辅助治疗

无获批标准辅助全身治疗方案。

• GEP‑Class2、3 号染色体单体等高危病例：优先推荐参加临床试验；
• ❌不常规推荐辅助 PD‑1/PD‑L1、靶向药物；不推荐免疫检查点抑制剂作为标准辅助手段。

四、转移性葡萄膜黑色素瘤（2025 V2 重要更新）

葡萄膜黑色素属于免疫 “冷肿瘤”，PD‑1 单药应答差；必须依据HLA‑A*02:01 状态分层。

1. HLA‑A*02:01 阳性
   • 一线 Ⅱ 级推荐：Tebentafusp（双特异性 T 细胞衔接蛋白），由旧版 Ⅲ 级上调；唯一证实总生存获益药物；警惕 CRS 细胞因子释放综合征、皮肤炎症反应。
   • 备选：伊匹木单抗 + 纳武利尤单抗；肝脏局部治疗（射频、TACE、栓塞）；优先临床试验。
2. HLA‑A*02:01 阴性
   • 优先临床试验（PKC‑MEK 通路 Darovasertib + 克唑替尼为重要研究方向）；
   • 备选：伊匹木单抗联合纳武利尤单抗；肝脏局部治疗；姑息支持。
3. 孤立局限肝转移：多学科联合外科切除、消融、经动脉栓塞。

❌PD‑1 单药不推荐转移性葡萄膜黑色素瘤一线标准。

五、风险分层随访监测（2025 V2）

转移可迟发 20‑25 年，随访不能提前终止JNCCN。

1. 高风险（GEP‑Class2 /3 号染色体单体）
   • 前 5 年：每 6 个月：增强腹部 MRI 优先，肝功能；每年胸部 CT；
   • 5‑15 年：每年腹部增强 MRI。
2. 低风险（GEP‑Class1）
   • 前 5 年每年腹部增强 MRI；之后年度随访。
3. 眼科随访：定期评估局部复发、放疗性视网膜病变、青光眼、白内障。

2025 版脚注：腹部增强 MRI 优于 CT、超声用于肝转移筛查。

六、2025 V2 与 2026 V2 关键差异

1. 2025 V2：PRAME 仅为研究证据，未纳入正式预后分层；
2. 2026 V2：PRAME 表达正式写入共识，无论 Class1/Class2，PRAME 阳性升高转移风险，细化风险分层；Darovasertib + 克唑替尼 OptimUM‑02 结果更新进指南脚注JNCCN。

七、临床常见误区警示

1. ❌原发局部控制良好等于治愈；局部病灶可控，但仍可迟发肝转移；分子分型决定转移风险。
2. ❌一律眼球摘除；现代指南优先保眼放疗；眼球摘除仅限大肿瘤、无光感疼痛眼球、球外广泛侵犯。
3. ❌照搬皮肤黑色素瘤方案；葡萄膜黑色素瘤免疫微环境为冷肿瘤，PD‑1 单药疗效有限。
4. ❌GEP‑Class1 代表绝对安全；Class1 依然存在低但真实转移风险，需要规范随访。
5. ❌肝转移筛查首选腹部超声；高风险优先增强腹部 MRI，灵敏度更高。
6. ❌高危原发术后常规使用免疫 / 靶向辅助；无获批标准辅助方案，优先临床试验。
7. ❌HLA‑A02:01 阴性患者使用 Tebentafusp；该药仅 HLA‑A02:01 阳性可用。

八、核心推荐摘要

1. NCCN 2025 V2 葡萄膜黑色素瘤：AJCC 解剖分期联合 15‑GEP 基因表达谱完成预后分层；PRAME 尚未纳入正式推荐；转移以肝脏为主，可迟发 20‑25 年，必须长期分层随访JNCCN。
2. 局限性肿瘤优先保眼放疗（敷贴、粒子束）；眼球摘除用于大肿瘤、无光感疼痛眼球、广泛球外扩展；活检主要用于分子检测，不用于全部确诊。
3. 高危原发无标准辅助治疗，优先临床试验；转移性疾病严格按HLA‑A*02:01 分层；HLA‑A*02:01 阳性 Tebentafusp 上调为 Ⅱ 级一线推荐；阴性优先 PKC‑MEK 通路临床试验；可联合肝脏局部治疗。
4. 全身随访优先增强腹部 MRI；风险分层决定随访频次；随访周期长达 15‑25 年，不可过早终止监测。
5. 葡萄膜黑色素瘤免疫微环境为冷肿瘤，皮肤黑色素瘤免疫方案不能直接套用。

声明：本为 2025‑V2 NCCN 指南解读，仅供临床学习；国内临床结合药物可及性、MDT 多学科讨论、患者个体情况决策