精神科药物不良反应的监测

2018年4月12-14日，由中国医师协会（CMDA）精神科医师分会（CPA）联合主办，昆明医科大学第一附属医院承办的中国医师协会精神科医师分会（CPA）第十四届年会于美丽的春城昆明召开。

4月13日下午的精神药理和临床药物治疗：《精神科超说明书用药共识》分会场中，武汉大学人民医院刘浩带来了题为《精神科药物不良反应的监测》的报告。以下为主要内容：

数据显示，目前精神科临床超适应证用药的比例达88.3%。如果难以绕过超适应证用药的选择，为降低医疗纠纷的风险，针对药物不良反应的监测则具有非常重要的意义。

一、我国药物不良反应监测的现状

根据《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号），药品不良反应指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。其中，关键要素包括「合格药品」及「正常用法用量下」，目前也包括临床中的超适应证用药。该文件同时对严重药品不良反应进行了规定，包括导致死亡、危及生命、致癌致畸等。

2017年4月28日，国家食品药品监督管理局药品评价中心发布了2016年《国家药品不良反应监测年度报告》。该报告重点关注了五方面问题，其中特别强调了精神障碍治疗药物的安全性。其他重点问题包括解热镇痛抗炎药的临床合理使用；正确使用中西药复方制剂，避免超剂量用药；抗感染药物的安全性，特别是氟喹诺酮类药品；儿童用药的安全性。

二、精神科药物不良反应现状

全国药品不良反应监测网络中，精神障碍治疗药分为抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂药、抗焦虑药、精神兴奋药。2016年精神障碍治疗药不良反应事件报告涉及上述五类品种2.7万例次，其中抗精神病药占73.1%（严重不良反应事件73.3%），抗抑郁药占21.5%（严重20.8%），抗焦虑药占3.9%（严重4.4%）。此外，口服制剂占92.1%，可能与精神障碍治疗药的剂型构成以口服剂型为主有关。

对于精神科临床医生而言，一些常用精神科药物说明书中的细节值得注意。例如，抗精神病药之间可能存在肝药酶的相互作用，导致血药浓度的突然升高及中毒反应。此外，所有抗精神病药对QT间期的影响已得到了公认，与环丙沙星、阿奇霉素等抗生素联用时会进一步升高QT间期延长的风险，故针对合并普通感染的患者，选择头孢类抗生素可能更合适。目前抗精神病药说明书已普遍标注，勿与已知可延长QT间期的药物联用。

抗抑郁药对肝药酶的影响及拮抗同样需要关注；部分抗抑郁药还可影响肝功，应用于肝功能异常的患者时应注意。心境稳定剂易发生过量中毒，必要时可开展血药浓度监测。静推镇静助眠药物时需要有完善的生命支持系统，但此类设备在临床实践中普遍较为欠缺。哌甲酯等精神兴奋药需注意滥用。

如上所述，抗精神病药相关不良事件报告所占比重最大。其中，非典型抗精神病药（SGA）的以下三类不良严重不良反应需高度关注：

1.白细胞减少/粒细胞缺乏症

年度检测报告显示，2004年1月至2015年6月间，SGA引起的白细胞减少/粒细胞缺乏症的报告数量为4400余例次，占总体报告数量的5.9%。按照一般的临床印象，白细胞减少/粒细胞缺乏主要发生于使用平类抗精神病药的患者；报告提示，这一副作用以氯氮平、利培酮、喹硫平相对突出，其他SGA也均收到相关病例报告。

建议：（1）提醒临床医生仔细询问既往病史，如血液病史；（2）用药前、治疗中及停药后监测血常规；（3）提醒患者密切关注相关症状，如发热、虚弱、嗜睡、咽喉痛等。

（延伸阅读：奥氮平诱发，利培酮加重：警惕抗精神病药所致白细胞减少）

2.糖脂代谢异常

目前，SGA相关糖脂代谢异常正在得到临床医师越来越多的关注。2004年1月至2015年6月间，SGA致糖脂代谢异常的报告数量共计2529例次，占总体报告数量的3.5%。

建议：（1）提醒临床医生在处方此类药品时，应了解患者糖尿病、高血脂病史，掌握患者高血糖、高血脂风险因素；（2）使用SGA尤其是氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平等时，应监测患者血糖、血脂及体重指标；（3）提醒患者密切关注自身体重及高血糖症状（如烦渴、多尿、多食、乏力等）。

3.伴有老年痴呆症的精神行为患者死亡增高风险

国家药品不良反应报告数据库中，已收到老年痴呆症患者使用奥氮平片、富马酸喹硫平片引起死亡的报告。事实上，此类药物在老年病房中应用较为普遍，宜与患者家属沟通，权衡用药利弊。目前，部分企业药物说明书已增加相关风险提示。

建议：（1）在我国，非典型抗精神病药未被批准用于治疗痴呆相关的精神病；（2）提醒临床医师严格掌握适应症，避免临床不合理使用。

三、如何做好精神科药物不良反应监测

精神科药物不良反应监测的一般原则如下：

1.对于精神科药物存在的严重不良反应及其风险因素，医护人员应充分认识并予以关注。

2.医生在处方药品时，应仔细询问患者的既往病史，使用期间应加强用药监护，进行必要的监测。

3.应与患者及其家属或监护人员充分沟通药品存在的风险，指导患者正确、合理用药。

防范不良反应的系统性策略包括：

1.加强临床医生的理论学习及防范意识教育。

2.完善不良事件上报流程。精神科临床医生日常工作压力大，精神药物不良反应的上报仍不够充分全面。然而，为了更好地做好防范工作，及时上报不良反应有助于形成良性循环。

3.落实医疗核心制度，尤其是危急值管理制度。

以讲者所在的武汉大学人民医院为例，该院监测药物不良反应的系统性策略包括合理用药信息支持系统、不良事件报告系统、医院药物警戒系统、医院感染上报系统、曼陀罗医院集成平台（危急值上报）等。若患者因药物不良反应而出现危急值，辅助科室（如心电图室、检验科）迅速通知护士→护士迅速通知管床医生→医生和护士在危急值记录本签字→临床处置（医嘱）→危急值上报（曼陀罗系统）→30分钟内建立病程记录。

从精神科药物的治疗学策略出发，血药浓度监测、基因多态性检测肝药酶、影像学检测等精准医疗手段也有助于药物不良反应的监测和防范。